骨髓瘤管型肾病合并药物相关急性间质性肾炎2 例及文献复习

方 奕，陈 静，熊明霞

（南京医科大学第二附属医院肾脏病中心，江苏 南京 210003）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）发病率高，全球每年约有86 000 个新发病例[1]。MM好发于中老年人，常见的临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症，但早期症状往往不典型，易误诊或漏诊。本文回顾性分析我院2 例以急性肾衰竭为首发症状的骨髓瘤管型肾病合并药物相关急性间质性肾炎病例，并进行文献复习，以期对类似病例的临床诊疗提供参考。

1 临床资料

病例1：男，49 岁，因“尿量减少、乏力、纳差伴血肌酐增高三周”，于2020年7月17日入院。2020年6月24日，患者因眼睛被电焊灼伤后疼痛，自行服用“双氯芬酸钠缓释片”两片，次日晨再次服用一片，服药后觉尿量减少，并逐渐出现浮肿、乏力、纳差、呕吐。6月29日至当地医院就诊，测血压为150/100 mmHg，查血肌酐1 423.6 μmol/L，尿常规示尿蛋白＋，诊断为“急性肾衰，高血压病”，予血液透析（3 次/周），同时予倍他米松6 mg qd及降压、利尿治疗（具体不详），治疗后，患者尿量逐渐增加至1 000 mL/d，7月16日复查血肌酐1 736 μmol/L，为进一步诊治入本院。既往无高血压、糖尿病、肾脏病史。入院时查体：血压152/104 mmHg，心率97 次/min，两下肺呼吸音低，两肺未闻及啰音，心律齐，腹平软，肝脾肋下未触及，双下肢无浮肿。实验室检查：血常规：白细胞9.32 ×109/L，中性粒细胞80.3%，血红蛋白91 g/L，血小板297 ×109/L，C反应蛋白35.1 mg/L。血尿素氮36.82 mmol/L，肌酐1 905.0 μmol/L，尿酸612 μmol/L，钙2.09 mmol/L，磷2.26 mmol/L，甲状旁腺激素279.70 pg/mL。血κ轻链 1.56 g/L，血λ轻链2.87 g/L，κ/λ＝0.54。肝功能、血糖、血脂、甲状腺功能、免疫球蛋白、补体、抗O、类风湿因子、抗核抗体谱、ANCA及肿瘤标志物均正常。尿常规：尿蛋白＋，尿糖＋。尿蛋白定量2.1 g/24 h；尿β2微球蛋白 27.68 mg/L，尿κ轻链15.3 mg/L，尿λ轻链1 010.00 mg/L，κ/λ＝0.02；禁水13 h尿渗透压280 mOsm/(kg·H2O)。双肾B超：左肾130 mm×62 mm，右肾119 mm×47 mm，皮质回声增强，集合系统未见扩张。胸部CT：两侧胸腔少量积液。患者入院后，诊断为急性肾衰竭，使用聚砜膜高效高通量透析滤过器行床边血液滤过治疗（每周3 次），入院第六天行肾穿刺活检术。肾活检病理结果：光镜见13 个肾小球，其中5 个球性硬化，其余肾小球节段系膜区轻度增宽，毛细血管袢略皱缩，未见嗜复红蛋白沉积。灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，少量小管再生，小灶性肾小管上皮细胞细颗粒及大空泡变性。部分小管基膜扭曲，小灶性小管萎缩、基膜增厚，管腔内较多PAS淡染的蛋白管型，中间有裂纹，Masson下管型颜色鲜艳，少数管型周围见细胞包绕，见少量白细胞管型（图1A）。间质增宽水肿，小灶性纤维化，间质中弥漫单个核细胞浸润，数处呈类肉芽肿样，见较多浆细胞、嗜酸性粒细胞及中性粒细胞，较多小管炎（图1B）。小叶间动脉弹力层增厚，小动脉节段透明变性。刚果红染色阴性。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。肾小管管型λ轻链强度显著优势（图1C，1D）。因取材较少，未送检电镜。结论：1.急性间质性肾炎，已出现慢性化趋势，考虑药物相关。2.高度考虑合并骨髓瘤管型肾病。3.肾小球轻度系膜增生性病变，球性硬化5/13，肾小动脉透明变性和硬化。遂完善相关检查：尿本周氏蛋白阳性；血κ游离轻链40.7 mg/L，血λ游离轻链＞4 300 mg/L，κ/λ＜0.0095；尿κ游离轻链154 mg/L，尿λ游离轻链＞4 300 mg/L，κ/λ＜0.0358。骨髓细胞学检查提示浆细胞＞10%。头颅CT未见异常，磁共振检查示颈、胸、腰椎多发片状长T1长T2信号，STIR序列高信号。最终诊断为MM（轻链L型；DS分期Ⅲ期B组），骨髓瘤管型肾病，急性间质性肾炎，急性肾功能衰竭，高血压2级。转入血液科，予硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化疗，继续规律透析，每周3 次。BCD方案治疗两疗程后，患者透析前血肌酐降至419 μmol/L，且尿量正常，停止透析。治疗四疗程后，患者骨髓瘤部分缓解，血肌酐恢复至206 μmol/L。

图1 病例1肾活检病理检查结果

病例2：男，60 岁，因“乏力、纳差五天，发现血肌酐升高半天”于2020年7月20日入院。患者五天前因牙痛开始服用布洛芬缓释胶囊，每次1 粒，3 次/d，服药后出现乏力、纳差，两天后停止服用。半天前因乏力加重伴恶心、呕吐至外院就诊，查血生化示：总蛋白105.2 g/L、白蛋白32.4 g/L、球蛋白73 g/L、尿素30.34 mmol/L、肌酐617 μmol/L、血清β2微球蛋白20.53 mg/L；血常规示：白细胞7.1 ×109/L、嗜酸性粒细胞百分比10.4%，血红蛋白84 g/L。诊断：肾功能不全。为进一步诊治入本院。近日夜尿较前增多，每晚3～4 次。既往无高血压、糖尿病、肾脏病史。入院时查体：血压165/98 mmHg，心率75 次/min，心、肺听诊无异常，腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛，双下肢无浮肿。实验室检查：血常规：白细胞6.87 ×109/L，中性粒细胞62.1%，血红蛋白79.0 g/L，血小板162 ×109/L，C反应蛋白15.31 mg/L。血尿素氮27.35 mmol/L，肌酐611.7 μmol/L，尿酸572 μmol/L，总蛋白102.4 g/L、白蛋白39.3 g/L、球蛋白63.1 g/L，钙2.25 mmol/L，磷2.53 mmol/L，甲状旁腺激素27.40 pg/mL。血IgA 62.70 g/L，IgG 2.94g/L，IgM＜0.18 g/L。血κ轻链0.66 g/L，血λ轻链16.10 g/L，κ/λ＝0.04，血清β2微球蛋白27.100 mg/L。血免疫固定电泳：IgA阳性、λ阳性。肝功能、血糖、血脂、甲状腺功能、补体、抗O、类风湿因子、抗核抗体谱、ANCA及肿瘤标志物均正常。尿常规：尿蛋白＋，隐血＋。尿细胞学计数：红细胞计数12万/mL、70%均一型。尿蛋白定量1.2 g/24 h；尿β2-微球蛋白31.80 mg/L，尿κ轻链＜6.63 mg/L，尿λ轻链345.00 mg/ L，κ/λ＜0.02。血κ游离轻链17.5 mg/L，血λ游离轻链4 300 mg/L，κ/λ＜0.0041；尿κ游离轻链24.7 mg/L，尿λ游离轻链3 325 mg/L，κ/λ 0.0074。双肾B超：左肾113 mm×41 mm，右肾114 mm×54 mm，包膜光滑，集合系统未见扩张。胸部CT：两肺微小结节，左侧4、5肋、右侧第8肋骨骨质扭曲，胸部多发骨质异常。全腹部CT示：双侧腹股沟小淋巴结，全身多发骨质破坏，MM？全身骨显像示：左侧第9后肋、胸11椎体、腰4椎体高代谢灶。患者入院后，诊断为急性肾衰竭、MM，使用聚砜膜高效高通量透析滤过器行床边血液滤过治疗（每周3 次），入院第五天行肾穿刺活检术。肾活检病理示：光镜见15 个肾小球，其中2 个球性硬化，余肾小球节段系膜区轻度增宽，血管袢开放，个别球袢略皱缩，未见嗜复红蛋白沉积。小灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，小灶性肾小管上皮细胞细颗粒、细小空泡及大空泡变性，较多小管炎，灶性小管萎缩，基膜增厚，管腔中较多蛋白管型及白细胞管型，蛋白管型周围见细胞包绕（图2A），间质灶性纤维化，间质中弥漫单个核细胞浸润，见较多浆细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞（图2B）。小动脉节段内渗，部分小动脉管壁增厚，管腔略狭窄。刚果红染色阴性。免疫荧光：IgG、IgA、IgM、C3、C1q均阴性。肾小管管型λ轻链强度显著优势（图2C，图2D）。电镜：肾小球各部位未见确切电子致密物沉积，部分肾小管见蛋白管型，其内见细胞碎屑，肾间质见较多炎症细胞浸润。结论：1.MM管型肾病，2.急性间质性肾炎。第八天行骨髓穿刺活检术，骨髓涂片示：骨髓增生减低，其中粒系占43.2%，红系占5.2%，粒红比8.31:1，浆细胞占43.2%，诊断为MM。最终诊断为：MM（IgAλ型，DS分期Ⅲ期B组）、骨髓瘤管型肾病、急性间质性肾炎、急性肾衰竭、高血压2级。转入血液科，予硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化疗，继续规律透析，每周3 次。BCD方案治疗六疗程后复查示骨髓瘤缓解，但未摆脱透析。

图2 病例2肾活检病理检查结果

2 讨论

以上2 例病例均为中老年患者，在应用药物后短期内出现乏力及恶心、呕吐，血肌酐进行性升高，表现为急性肾衰竭。肾活检组织学表现肾小球及血管病变较轻，肾小管急性病变明显，肾间质中大量炎症细胞浸润，伴肾小管急性损害，符合急性间质性肾炎的特点，同时在肾小管管腔内发现较多PAS淡染、周围细胞包绕的骨髓瘤管型，石蜡切片荧光染色管型λ链阳性强度显著优势，提示骨髓瘤管型肾病。在完善游离轻链测定、骨髓穿刺活检及脊椎磁共振等检查后，明确了MM诊断。

MM肾损害包括管型肾病、肾淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病、轻链近端肾小管病和急性间质性肾炎等[2-3]。管型肾病是MM患者发生急性肾损伤的主要原因。骨髓中异常增生的浆细胞产生过多的免疫球蛋白轻链，与Tamm-Horsfall蛋白在远端小管与集合管内形成管型，导致小管阻塞；同时大量游离轻链在近端肾小管上皮细胞重吸收，在溶酶体内降解后产生毒性，造成近端小管的损伤；游离轻链还促进细胞因子的释放，趋化和激活间质单核细胞，导致肾小管间质性肾炎[4]。也有文献[5-6]报道，部分MM患者的肾脏损害可单纯表现为间质性肾炎，而不伴有管型肾病表现。MM相关的急性间质性肾炎，组织中浸润细胞为T淋巴细胞、单核巨噬细胞和浆细胞，很少有嗜酸性粒细胞浸润的报道。

急性间质性肾炎是导致急性肾损伤的常见原因，引起急性间质性肾炎的病因主要是药物和感染，其他还包括自身免疫性系统性疾病、血液系统疾病、超敏反应、代谢性疾病、遗传性疾病等[7]。2 例患者MM、骨髓瘤管型肾病诊断明确，同时发病前有用药史，发病无明确感染灶，无自身抗体阳性，无发热、皮疹等超敏反应，因此可能的病因是MM管型肾病和药物。

药物相关急性间质性肾炎在急性间质性肾炎各类病因中约占半数以上[7]。非甾体类消炎药（NSAIDs）是导致急性间质性肾炎的常见药物，可诱发超敏反应而导致急性间质性肾炎，还可通过抑制环氧化酶（COX）活性，促进花生四烯酸（AA）生成白三烯，激活辅助性T细胞，而导致T淋巴细胞在肾间质浸润形成急性间质性肾炎。NSAIDs诱发的急性间质性肾炎，间质中浸润的炎细胞以T淋巴细胞和单核巨噬细胞为主，也可有浆细胞、嗜酸性粒细胞，有时可见中性粒细胞，炎细胞大量浸润处可见急性肾小管病变，肾小管管腔中可见白细胞管型[8]。

2 例患者肾功能恶化与NSAIDs的使用有明显的相关性，肾活检组织学表现以管型肾病伴急性间质性肾炎为主，肾间质中见较多嗜酸性粒细胞浸润，肾小管管腔中除骨髓瘤管型外还可见白细胞管型，考虑在管型肾病基础上，因服用NSAIDs导致急性间质性肾炎，表现为急性肾衰竭。

通过有效的药物化疗减少轻链的产生，同时采用血液净化技术去除血清中已经存在的单克隆游离轻链，可以改善MM管型肾病的预后[9]。目前推荐的一线药物是硼替佐米和来那度胺，急性肾功能不全时首选硼替佐米、环磷酰胺及地塞米松联合治疗。血液净化技术包括普通血液透析、高通量血液透析、高截留量血液透析、血液滤过、血浆置换和超滤再生血液透析滤过，研究[9-11]显示，血液滤过可有效清除患者血清中的κ型和λ型轻链蛋白。

2 例患者在入院后，因肾功能衰竭，使用高通量透析器进行了血液滤过治疗。明确MM及管型肾病诊断后，在继续进行血液滤过的同时，开始进行硼替佐米＋环磷酰胺＋地塞米松（BCD）方案化疗。治疗后病例1患者肾功能改善明显，但病例2患者未能摆脱透析，考虑与肾小管间质慢性病变程度较重有关。

MM早期症状不典型。以上2 例患者发病前均无明显骨痛等不适症状，但检查均发现有贫血、溶骨性破坏及肾脏损害，其中病例2骨质破坏较重，肾小管间质慢性病变中度，提示非新发病变，但因症状隐匿而被忽视。在使用肾毒性药物或感染、大量利尿等情况下，MM肾病患者易发展至急性肾功能衰竭。对于出现肾损害的中老年患者，应排除MM肾病。在排除禁忌证的情况下尽早行肾穿刺活检，注意骨髓瘤肾病的特征性病理表现，可以为诊断提供重要信息，避免误诊和漏诊。