草酸钙结石患者24 h尿液代谢异常与代谢综合征的相关性

周关子骞，许长宝

(郑州大学第二附属医院泌尿外科，河南郑州 450014)

泌尿系结石是一种慢性代谢性疾病，草酸钙结石是临床上最常见的结石成分类型[1-2]。24 h尿液代谢是人体代谢变化在尿液中的集中反映，它包含了结石形成和生长时的泌尿环境信息，结合结石成分分析，有助于给予患者针对性的治疗及预防策略[3-4]，而大量研究显示草酸钙结石患者中低枸橼酸尿最常见的尿代谢异常之一[5-6]。代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是指多种代谢紊乱在体内同时存在的病理状态，主要包括中央型肥胖、高血压、糖代谢异常、脂代谢异常[7]，这种集结状态的病理生理学机制是胰岛素抵抗[8]。有研究表明，尿钙与体质指数(body mass index，BMI)之间存在线性相关[9]；伴有2型糖尿病结石患者的尿枸橼酸盐的过饱和度显著高于非糖尿病结石患者[10]；血脂方面，有报道发现高甘油三酯与低尿pH、高草酸尿和高尿酸尿显著相关[11]；而高血压患者更易发生低尿pH与尿枸橼酸盐排泄降低[12]。在对整体代谢综合征的研究上，发现随着代谢综合征子特征的增加，肾结石的患病风险也相应增加[13]。由此可见，MS的确可以从一定程度上影响尿液的代谢环境，从而影响结石的形成。本文回顾性分析280例泌尿系草酸钙结石患者的临床资料，进一步探讨草酸钙结石患者24 h尿液代谢异常与MS的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料以单纯草酸钙结石患者为研究对象，回顾性分析2018年11月至2019年11月于我院收治的280例泌尿系草酸钙结石患者的临床资料，以是否伴有MS分为MS组与非MS组。

MS的确诊应具备以下任意3项或4项指标[7]：①超重和(或)肥胖：BMI≥25.0；②高血糖：空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)≥6.1 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，和(或)已确诊糖尿病并治疗者；③高血压：收缩压(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，和(或)已确诊高血压并治疗者；④血脂紊乱：空腹血甘油三酯(triacylglycerol，TG)≥1.7 mmol/L，和(或)空腹血高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<0.9 mmol/L(男性)或<1.0 mmol/L(女性)。

24 h尿液代谢异常标准参照2019年欧洲泌尿外科协会制定的泌尿系统结石指南[14]：尿草酸>0.5 mmol/24 h为高草酸尿；尿尿酸>5 mmol/24 h(男性)或>4 mmol/24 h(女性)为高尿酸尿；尿枸橼酸<1.7 mmol/24 h(男性)或<1.9 mmol/24 h(女性)为低枸橼酸尿；尿镁<3.0 mmol/24 h为低镁尿；尿磷>35 mmol/24 h为高磷尿；尿钙>5 mmol/24 h为高钙尿；尿钠>150 mmol/24 h为高钠尿；总尿量<2 000 mL/24 h为低尿量。基线数据见表1。

排除标准：患者尿液收集不全(24 h尿肌酐女性<600 mg，男性<800 mg)，原发性或继发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、泌尿系解剖结构异常等对机体代谢指标及结石患病风险有影响的疾病。

1.2 尿液收集及分析①24 h尿液标本收集：收集自入院第二日清晨排空膀胱后至次日同一时间共24 h内所有尿液。所收集尿液装至密封塑料桶中，防腐剂浓盐酸按照100∶1进行添加，使尿液pH值<1.0。收集完毕后确定尿量，测量尿比重。②24 h尿液成分分析：本中心使用离子色谱仪ICS-600(赛默飞世尔科技)检测24 h尿液中的草酸、枸橼酸，使用自动生化分析仪分析24 h尿液中的肌酐、尿酸、钠、钙、磷、镁。

2 结 果

2.1 MS组与非MS组结石负荷成分比较280例患者均接受经皮肾镜或输尿管软镜手术治疗，术后结石标本采用红外光谱自动分析系统(天津蓝莫德)进行结石成分分析，筛选出结石成分仅为草酸钙(包括一水草酸钙、二水草酸钙、混合草酸钙)的患者(表2)。

表2 MS组与非MS组结石负荷及结石成分比较

2.2 24 h尿代谢分析结果非MS组低枸橼酸尿患病率高于MS组(表3)，差异具有统计学意义(P<0.05)。除此之外，MS组低尿pH、低尿量、高钠尿、高草酸尿患病率高于非MS组，MS组高钙尿、高磷尿、低镁尿、高尿酸尿患病率低于非MS组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。值得注意的是，在本次研究中，两个抑制结石形成的因素尿枸橼酸与尿镁发生异常的病例分布均表现为非MS组大于MS组。

2.3 低枸橼酸尿与MS及其子特征的关系280例患者中，同时患4种代谢异常者14例，伴低枸橼酸尿7例(50%)；同时具有3种代谢异常者60例，伴低枸橼酸尿39例(65.0%)；同时具有两种代谢异常者89例，伴低枸橼酸尿63例(70.8%)；仅具有1种代谢异常者77例，伴低枸橼酸尿58例(75.3%)；无代谢异常者40例，伴低枸橼酸尿32例(80.0%)。相关性分析显示低枸橼酸尿与MS及高血糖呈显著负相关关系(P<0.05，表4)。

表3 MS组与非MS组各项尿代谢异常患病率比较 [例(%)]

表4 低枸橼酸尿与MS及其子特征之间的相关性

2.4 低枸橼酸尿与MS的风险度分析多因素二元Logistic回归分析显示，高血糖是低枸橼酸尿发生的保护因素，与非高血糖患者对比，高血糖患者发生低枸橼酸尿的风险性降低0.498倍(表5)。

表5 低枸橼酸尿与非低枸橼酸尿多因素分析

3 讨 论

泌尿系结石的形成与机体代谢异常密切相关，机体代谢紊乱导致尿液中成石危险因素及保护因素的变化集中体现在尿液中，目前24 h尿液分析是作为检测这些因素变化最常用的方法之一。有报道显示在单一草酸钙成分的结石中，低枸橼酸尿是最常见的尿代谢异常之一[5-6]，本研究中低枸橼酸尿患病率MS组62.2%，非MS组74.3%，与既往文献报道结果一致，且在本研究中均处于最高水平。目前已有大量文献研究了泌尿系结石与MS的关系，DING等[15]通过对伴与不伴泌尿系结石的人群进行病理对照研究发现，MS能使结石的患病率显著增加；LIU等[13]也发现当MS的子特征从1个递增至5个时，肾结石的患病风险值(OR)从1.520上升至2.986，但是对于纯草酸钙结石患者的MS与24 h尿液代谢异常之间的研究数据并不多。基于上述现状，本研究探讨草酸钙结石患者24 h尿液代谢异常与MS的相关性。

一份来自美国的对伴有肾结石的糖尿病患者(181例)与非糖尿病患者(936例) 24 h尿液成分的回顾性研究中显示，糖尿病患者相对于非糖尿病患者有明显更高的尿枸橼酸排泄量，但也包括更高的尿酸、草酸排泄量以及尿酸过饱和度，同时还伴随更低的尿pH[10]；另有一份来自中国的对不伴有肾结石的糖尿病患者(115例)与非糖尿病患者(423例)24 h尿液成分的研究显示，糖尿病患者相比于非糖尿病患者有显著更高的尿量和尿钙排泄量，以及更低的尿镁排泄量，但是两组患者的尿枸橼酸排泄量未见显著差异[16]。本研究发现高血糖与低枸橼酸尿呈显著负相关关系，Logistic回归显示高血糖是低枸橼酸尿的保护因素，这与前者的研究结果一致。这意味着从某种程度上来说，适当增加血液中葡萄糖的含量可能会降低低枸橼酸尿的发生风险。既往研究显示糖尿病与尿酸结石的形成联系密切，主要与胰岛素抵抗通过脂毒性、干扰肾管状细胞膜转运机制等直接降低氨的产生进而导致尿pH值降低有关[17]。而枸橼酸的重吸收为pH值依赖性，酸性环境能增高肾小管尿枸橼酸的重吸收导致尿枸橼酸排泄量降低。本研究所纳入的病例均为草酸钙结石，两组数据中低尿pH与高血糖的患病率并不高，这是符合预期的，但值得注意的是，无论是MS组还是非MS组，超重和(或)肥胖、高血压、血脂紊乱均为患病率最高的3种代谢异常，相比之下，高血糖的患病率要远低于这三者，这导致高血糖病例数量的变化对低枸橼酸尿发生的影响贡献度增加，但这并不能排除高血糖本身的确对低枸橼酸尿有影响。一种解释高血糖与尿枸橼酸排泄增加有关的说法是由于葡萄糖与枸橼酸在近端肾小管重吸收的竞争机制所导致，但具体机制如何，目前尚无相关研究。

目前关于体重对于24 h尿液的影响仍有争议，一项基于中国汉族人群的针对体重对于非结石患者24 h尿液成分影响的研究显示，与标准体重患者相比，超重和肥胖患者的尿钾、尿镁与尿枸橼酸盐排泄显著增加，但在排除了混杂因素后仅尿钾水平显著高于标准体重组[18]。一项对于1 115例泌尿系结石患者的回顾性研究显示，高血压患者的尿pH、尿钙以及草酸钙过饱和度显著低于非高血压患者，多变量因素分析后显示高血压患者的尿钙、尿枸橼酸较非高血压患者显著降低，该项研究中发现高血压患者的尿酸结石的比例显著高于血压正常的患者[12]，这种情况很可能是由于低枸橼酸对尿液的碱化作用减弱所导致，高血压患者往往在日常饮食中摄入更多的盐分，且更容易发生肥胖，而这类患者更有可能相对于正常患者伴有更多的共病，比如高脂血症和糖尿病，这些代谢紊乱又会进一步造成尿液成分的异常，影响结石的形成，但是目前尚缺乏关于单纯高血压对结石患者24 h尿液影响方面的研究。同样是一份来自中国的对584例非结石患者24 h尿液成分的研究显示：高甘油三酯组患者的尿草酸、尿钾排泄量增加，高胆固醇组患者的尿钙、尿钠、尿氯排泄量增加，低水平高密度脂蛋白组患者的尿枸橼酸盐和尿镁排泄量增加，高水平低密度脂蛋白组患者的尿钙、尿草酸、尿钠和尿氯排泄减少，这项研究的有趣之处在于发现低水平高密度脂蛋白增加了尿枸橼酸和尿镁的排泄量[19]。而另一份研究中显示低水平高密度脂蛋白会增加肾结石形成的风险[20]。这两种看似矛盾的结果目前尚无相关的研究能解释其中潜在的病理生理学机制，然而对于高甘油三酯与高胆固醇人群来说还是应该警惕结石病的发生。

本研究中未发现BMI、高血压和血脂紊乱与低枸橼酸尿之间的存在具有相关性，但随着构成因子的增加，低枸橼酸尿的患病率表现为递减，这说明除高血糖之外的3个MS的构成因素从一定程度上影响了低枸橼酸尿的发生。阴性结果考虑与样本量不足有一定关系，也可能是由于不同的研究所选取研究对象的标准不尽相同、对于24 h尿液的收集储存方式不同及降压药、降糖药、降脂药是否还在服用等因素造成的，另外是否有结石病家族史、饮食方式是否经过校正也可能对研究结果造成偏倚。除此之外，本研究中24 h尿代谢异常的评估标准并非来源于我国的指南，这也从一定程度上影响了本次研究结果的偏倚，这提示我们开展全国性、多中心的24 h尿液代谢研究以制定符合我国人群特征的24 h尿液代谢诊断标准需要尽快进行，此举将能对我国结石病病因的诊断及治疗提供更为精准的参照。

尽管如此，已经有大量文献证明MS与泌尿系结石形成密切相关，这提醒临床医生在治疗泌尿系结石的同时要更加注重内科疾病的控制和治疗，控制好代谢相关疾病，从一定程度上更好地预防结石复发。