前列腺特异性抗原水平变化对接受联合疗法的去势敏感性前列腺癌患者预后的影响

陈 坦，赵 硕，温儒民，李 望

(徐州医科大学附属医院泌尿外科，江苏徐州 221000)

在欧美等发达国家，前列腺癌(prostate cancer，PCa)位居男性恶性肿瘤死亡率第2，其病死率仅次于肺癌[1]。在发达国家，少部分PCa患者在就诊时已发展为转移性去势敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)，mCSPC占美国新发PCa患者的3%左右[2]。在我国，由于人口老龄化和饮食结构的改变，PCa的发病率和死亡率日趋上升，转移性前列腺癌的发病率也随之增加[3-4]。转移性前列腺癌包括转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)和mCSPC，mCSPC的标准治疗方案为雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy，ADT)，但相关研究发现该治疗方案的效果并不理想，绝大多数患者1年后进展为mCRPC[5]。醋酸阿比特龙是雄激素合成的抑制剂，其联合泼尼松主要用于mCRPC的治疗，但FIZAZI等[6]进行了一项随机对照试验研究醋酸阿比特龙联合泼尼松(abiraterone acetate pine，AAP)+ADT方案对于mCSPC患者的疗效，结果AAP+ADT治疗组mCSPC患者的中位总生存期和中位影像学无进展生存期较安慰剂+ADT组均明显延长，这项研究引起了我们的关注。本次研究进一步探讨了AAP+ADT治疗方案对于mCSPC患者前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)进展期的影响，并分析了PSA值的变化对于患者总生存期的影响及AAP+ADT治疗组中PSA进展期和总生存期的相关性，旨在为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集2014年5月至2018年5月徐州医科大学附属医院泌尿外科218例确诊为mCSPC患者的一般资料和临床资料，其中包括年龄、体质指数(body mass index，BMI)、首次出现症状至确诊为前列腺癌的时间、首次确诊为mCSPC的时间、血红蛋白(hemoglobin，Hb)水平、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、PSA水平和Gleason评分。所有患者在诊断为mCSPC之前均未接受ADT治疗，部分患者接受过手术治疗。纳入标准：经病理组织学或细胞学首次确诊为PCa的患者，同时伴有至少以下2种高危因素：①Gleason评分>7；②骨转移灶≥3个；③内脏转移；④淋巴结转移。排除标准：①严重的心脑等重要脏器疾病；②预计寿命<2年；③临床资料不全的患者；④中途失访或退出的患者。给药方案：两组患者每日分别接受醋酸阿比特龙(1 000 mg)+泼尼松(5 mg)+ADT方案和仅ADT治疗方案，每28 d为1个治疗周期。

1.2 分组首先，根据治疗方案分为了AAP+ADT和ADT两个组，分析不同治疗方案对于mCSPC患者进展期的影响。其次根据PSA值的变化将AAP+ADT组分为PSA50(较基线PSA水平下降<50%)组，PSA50～90(50%≤较基线PSA水平下降<90%)组和PSA90(较基线PSA水平下降≥90%)组，进行亚组分析PSA值的变化对于AAP+ADT治疗组患者总生存期(overall survival，OS)的影响。

1.3 随访所有患者随访主要由科里2位经验丰富的主诊大夫同时进行并核对，最长随访时间为2年。进展期定义为从首次治疗开始至随访过程中任意时刻PSA水平较基线值增加>25%，患者入院常规检查PSA作为基线PSA水平，治疗开始后每隔3 d测量1次，直到第1周期治疗结束，此后每隔2个月来院筛查PSA，直到随访结束或治疗终止。OS定义为患者从接受治疗开始至随访期间任何原因的死亡，第1周期治疗结束后，每隔3个月随访1次，直到结局事件发生或随访结束。

2 结 果

2.1 组间基线特征比较本次研究共纳入218例患者，其中接受AAP+ADT治疗者112例，只接受ADT治疗的有106例，两组患者的基线特征差异无统计学意义(P>0.05，表1)。将接受AAP+ADT方案治疗的患者分为PSA50组，PSA50～90组和PSA90组，亚组的基线特征比较见表2，结果显示组间基线特征基本一致(除Gleason评分外，组间两两比较P均>0.05)。

2.2 PSA进展期与OS相关性分析AAP+ADT组和ADT组的中位PSA无进展时间分别为20.6个月和7.1个月。进展期和OS进行相关性分析结果显示两者呈较强的正相关(相关系数r=0.803，P<0.001)。

2.3 生存分析

2.3.1PSA进展期本研究对218例患者进行了肿瘤进展期分析，结果显示166(76.1%)例患者发生了PSA的进展，其中AAP+ADT组71(42.8%)例，ADT组95(57.2%)例。Kaplan-Meier法及Log-rank检验结果显示两组患者的进展期时间差异具有统计学意义(P<0.001)，且AAP+ADT组的中位PSA进展时间(20.6vs7.1个月)明显延迟于ADT组(图1)。

表1 不同治疗方式组间基线特征比较

表2 AAP+ADT组不同PSA下降幅度分组基线特征比较

图1 不同治疗方式对患者PSA无进展期 影响的Kaplan-Meier曲线

2.3.2PSA值对患者OS的影响通过对AAP+ADT治疗组进行亚组分析PSA值的变化对于该组患者OS的影响，Kaplan-Meier法绘制了3组患者(PSA50、PSA50～90、PSA90)的生存状态(图2)，Log-rank检验的结果提示不同组间的生存状态有差异(P<0.001)，证实了PSA值变化的大小对AAP+ADT患者OS有影响。

2.3.3多因素分析结果本次研究对于入组患者的基线年龄、PCa诊断时间、mCSPC诊断时间、Gleason评分及BMI、PSA、Hb、ALP、LDH水平进行了单因素及多因素Cox回归分析的矫正，结果显示与ADT治疗相比，AAP+ADT治疗是患者肿瘤进展期的独立影响因素(HR=0.405，95%CI：0.296～0.553，P<0.001)，接受AAP+ADT方案治疗的患者PSA值降低幅度越大，患者预后更佳(以PSA50组为参照，PSA50～90组：HR=0.444，95%CI：0.176～0.608；PSA90组：HR=0.178.95%CI：0.083～0.379，P<0.001)(表3)。

图2 PSA值变化对AAP+ADT患者OS 影响的Kaplan-Meier曲线

表3 多因素Cox回归分析结果

3 讨 论

本次研究共纳入了218例在我院接受AAP+ADT或ADT治疗的mCSPC患者，两组患者基线特征一致，生存分析结果表明接受AAP+ADT治疗方案的患者PSA进展期明显长于仅接受ADT治疗的患者。AAP+ADT亚组分析结果表明PSA值下降幅度大的患者总OS明显延长，患者PSA进展期和OS有较强关联，PSA值可作为接受AAP+ADT治疗患者预后的独立预测因子。

在我国，大多数PCa患者预后较好，但仍有少部分患者在就诊时就出现了肿瘤转移[7]。在1941年HUGGINS等[8]首次发现手术去势对于前列腺癌治疗的有效性，延缓了转移性前列腺癌的进展，目前雄激素剥夺疗法是转移性前列腺癌的主要治疗手段，其包括药物去势和手术去势。药物去势即雌激素，抗雄激素治疗，促性腺激素释放激素激动剂或阻滞剂[9]。手术去势是指切除患者双侧睾丸，适用于经济条件差和依从性较差的转移性前列腺癌患者，可以迅速减低患者的血清睾酮水平[10]。虽然雄激素剥夺疗法可以使得转移性前列腺癌的患者病情得到改善，但大多数患者不可避免地发展成为转移性去势抵抗性前列腺癌，预后较差[11]。醋酸阿比特龙能够阻断肾上腺组织、睾丸和前列腺组织中雄激素的合成，是一种高效选择且不可逆的CYP17酶抑制剂，可以降低前列腺癌患者血液和骨髓中的睾酮水平，在过去主要应用于转移性去势抵抗性前列腺癌的内分泌治疗，但2017的2项重大研究推动阿比特龙作为mCSPC的一线治疗药物[6，12]。FIZAZI等[6]对1 199例高危mCSPC患者进行了一项大型多中心的随机对照试验，结果显示AAP+ADT联合治疗可使高危mCSPC患者中位OS延长至53.3个月，而ADT+安慰剂治疗组仅36.5个月，死亡风险降低了34%(P<0.001，95%CI：0.56～0.78)，且无论在高低肿瘤负荷组，mCSPC患者的中位影像学无进展期均明显延长。JAMES等[12]的一项多臂多期随机对照试验结果显示，AAP+ADT治疗可以延长晚期转移性前列腺癌患者的OS，降低了37%的死亡风险(P<0.001，95%CI;0.25～0.34)，并且此联合治疗方案可以降低骨转移的风险(P<0.001，95%CI：0.37～0.58)。基于以上2项重大研究发现以及美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)大会上发布的研究成果，国内外各大权威指南马上推广了APP+ADT疗法作为mCSPC的标准一线治疗并迅速获批，这也是本次研究的理论基础。

PSA是激肽释放酶家族中的一种糖蛋白，主要由前列腺泡和导管上皮细胞合成，是目前诊断PCa和评估其预后的一个可靠肿瘤标志物[13]。正常情况下PSA以非常高的浓度存在于精浆之中，主要作用是液化精液中的凝块[13]。PSA能以非常低的浓度进入血清之中，以结合或游离的形式循环前列腺疾病，如前列腺炎、前列腺增生和前列腺癌可以破坏正常的前列腺腺体导致血清PSA水平升高。相关研究已经证实PSA的进展或者下降是接受ADT或者化疗的去势敏感性前列腺癌患者预后的可靠预测因子[14-18]，但随着AAP、苯扎鲁胺、达鲁他胺和阿帕鲁胺等一些新的激素疗法的出现，我们有必要确定潜在的进展预测因子来指导临床实践。

HUSSAIN等[19]的研究首次表明，在开始ADT治疗后的7个月，mCSPC患者PSA水平下降至4 ng/mL以下的死亡风险明显低于没有达到这一水平的患者(P<0.001);MATSUBARA等[20]进行了一项多中心的随机对照双盲试验，结果表明AAP+ADT治疗组患者的PSA水平下降至基线水平90%总生存期明显延长，且患者的PSA进展期和患者的OS有关联(相关系数r=0.666，P<0.001)，这与我们的研究结果基本一致。

综上所述，PSA值的变化可作为接受AAP+ADT治疗的mCSPC预后的独立预测因子，指导临床医生的决策。但本次研究仍存在一定的局限性：如仅为回顾性研究，未对AAP+ADT治疗的安全性进行评估，而且为了避免样本量不足，纳入了时间较早的部分患者，可能对研究结果造成一定影响。未来仍需进行大样本、多中心、前瞻性的研究来验证本次研究结果的可靠性。