650 nm半导体激光控制青少年近视进展的研究闫艺

薛文娟 赵延军 祝剑锋 王平 房祥杰 刘建峰 刘丽 付海涛 焦国帅

近视是全球发生率最高的屈光不正类型[1]。目前近视呈低龄、高发趋势[2]，预计到2050年，全球近一半人口将患近视[3]，且高度近视占比达10%～20%[4，5]。近视不仅影响人们的日常生活质量，而且高度近视所带来的黄斑变性、视网膜脱离等严重致盲并发症[4，6]给患者家庭和社会带来沉重经济负担，同时对患者的身心健康会造成严重的伤害。目前我国儿童青少年近视发病率已居世界首位，如何有效防控近视发生、发展，关乎整个民族素质问题，已成为当今社会必须解决的公共卫生问题。目前对近视进展控制有明确效果的包括阿托品滴眼液和角膜塑形镜，但这些治疗手段都有一定的并发症[7]，开发新的防控手段已成为当今近视防控的热点。能发出650 nm红光的艾尔兴哺光仪，因其在弱视治疗领域的显著效果，已在我国广泛应用。在对近视性弱视的治疗过程中我们发现，艾尔兴哺光仪在提高患者视力的同时，对近视的屈光度和眼轴增长具有较好的控制作用。

资料与方法

一、对象

随机对照研究。收集2017年10月至2018年10月招募在临沂市人民医院眼科门诊确诊近视患者120例(120只眼)，均选取右眼作为研究对象，其中男性62例(62只眼)，女性58例(58只眼)。纳入标准：①年龄7～12岁；②最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)≥1.00；③散瞳自动验光等效球镜度(spherical equivalent，SE)为-1.00～-9.00 D；④散瞳验光散光不大于3.50 D；⑤双眼眼压正常，无斜视、弱视或者其他器质性眼病；⑥依从性好，能够完成随访并配合检查⑦身体条件良好，未患其他疾病。排除标准：①急性、慢性角结膜炎未治愈者、干眼患者及圆锥角膜患者；②正在或者曾经使用过角膜塑形镜进行近视控制的儿童；③正在或者曾经使用过阿托品滴眼液进行近视控制的儿童；④患有某种疾病，需长期服用药物；⑤治疗研究过程中如发生疾病需服用药物，将自动退出试验，其数据不予采用；⑥根据研究者判断无法理解或配合此研究程序者，不能配合眼科检查以及不能完成随访者。本研究符合赫尔辛基宣言，并得到临沂市人民医院医学伦理委员会批准，所有受试者及其监护人均签署知情同意书。

二、650 nm红光发生仪

650 nm红光发生仪为艾尔兴哺光仪，各项参数如下：波长为(650±10)nm，光标直径为(10±3)mm，输出功率为 (2.0±0.5)mW，光照度为730 Lux。

三、框架眼镜

单焦点框架眼镜，镜片采用法国视路公司钻晶系列。

四、方法

1.受试者分组：根据纳入和排除标准入选试验对象120例(120只眼)。按入组顺序进行编号，由SAS统计学软件PROCPLAN过程语言随机分成红光组和空白对照组，每组60例(60只眼)。

2.数据的测量：受试者入组后使用卡洞法检查其主导眼，同一医生通过logMAR视力表检查其裸眼视力(uncorrected visual acuity，UCVA)，后使用复方托吡卡胺滴眼液散瞳，3 min/1次，每次0.05 ml，共3次，30 min后采集受试者的基线资料。采用裂隙灯显微镜(PS-11E,日本Topcon公司)观察受试者眼前节情况；电脑验光仪(RK-8900，日本Topcon公司)测定SE；采用IOLMaster (YZB-4270-2008，德国Zeiss公司 )测量眼轴长度(axial length，AL)；应用频域相干光层析深度增强成像技术(enhanced-depth imaging spectral-domain optical coherence tomography,EDI SD-OCT)测量后极部黄斑中心凹下的脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness of macula，SFCT)，所有观察指标均由同一专业眼科技师于上午10点左右进行测量，测量3次后取平均值。为减少测量人员的主观倾向性，测量时未告知测量人员受试者分组情况。

3.过程方法：在试验正式开始前，所有受试者科学用眼，由专业人员对红光组受试者进行演示艾尔兴哺光仪的正确使用方法；进行干预时，受试者头部放置于仪器托架上，双眼保持睁开，持续注视光点，每天干预2次，每次3 min，间隔大于4 h，要求家长的监督下进行，除干预外的其余时间均佩戴单焦点框架眼镜；空白对照组不做任何干预，使用单焦点框架眼镜进行日常学习活动。由监护人监督，2组受试者每日近距离学习时间均控制在10 h之内，户外运动时间在校学生基本相同，周末则均控制在90 min左右。

4.随访检查：分别测量试验开始后的1、3、6、12个月两组受试者右眼的SE、AL、SFCT及UCVA，在随访过程中由专业的眼科医师记录受试者的眼部组织情况，受试者出现眼红、畏光、流泪、视物不清等症状时立即终止试验并及时就诊和治疗，确保受试者眼部安全。

五、统计学分析方法

采用SPSS 19.0统计学软件进行数据处理。双眼均纳入研究过程，统一选取右眼数据进行分析。所有数据均进行了K-S检验进行正态性检验，均符合正态分布。计量资料采用均数±标准差表示，SE、AL、SFCT及裸眼视力视力作为重复测量数据比较采用重复测量方差分析。若差异有统计学意义，组间进一步比较采用独立样本t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线资料

本研究共纳入120名近视儿童，年龄7～12(9.1±1.5)岁，红光组和空白对照组年龄、身高、体质量、SE、AL及SFCT比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 红光组和空白对照组基线资料比较

二、两组SE比较

红光组和对照组儿童的SE，在不同随访时间、随访时间与不同干预方式交互作用方面的差异具有统计学意义(F组间=298.749，P组间<0.001；F时间=959.810，P时间<0.001；F组间×时间=1014.993，P组间×时间<0.001)。随着时间的延长，红光组SE保持稳定，对照组SE逐渐增大，红光组和对照组在6及12个月SE比较差异均具有统计学意义(t=2.486，P=0.014；t=5.016，P<0.001)。见表2。

表2 红光组和对照组的等效球镜度比较

三、红光组和对照组AL比较

红光组和对照组儿童的AL，在不同随访时间、随访时间与不同干预方式交互作用方面的差异具有统计学意义(F组间=14.980，P组间<0.001；F时间=123.178，P时间<0.001；F组间×时间=282.352，P组间×时间<0.001)。随着时间的延长，红光组AL逐渐缩短并趋于稳定，对照组AL逐渐增长，红光组和对照组在1、3、6及12个月AL比较差异均具有统计学意义(t=-2.078，P=0.040；t=-3.901，P<0.001；t=-4.753，P<0.001；t=-6.484，P<0.001)。见表3。

表3 红光组和对照组眼轴长度比较

四、红光组和对照组SFCT比较

红光组和对照组儿童的SFCT,在不同随访时间、随访时间与不同干预方式交互作用方面的差异具有统计学意义(F组间=30.375，P组间<0.001；F时间=406.132，P时间<0.001；F组间×时间=1896.589，P组间×时间<0.001)。随着时间的延长，红光组SFCT逐渐变厚并趋于稳定，对照组SFCT逐渐变薄，红光组和对照组在1、3、6及12个月SFCT比较差异均具有统计学意义(t=-2.244，P=0.027；t=-6.893，P<0.001；t=-8.750，P<0.001；t=11.351，P<0.001)。见表4。

表4 红光组和对照组SFCT比较

五、红光组和对照组UCVA比较

红光组和对照组儿童的裸眼视力,在不同随访时间、随访时间与不同干预方式交互作用方面的差异具有统计学意义(F组间=256.257，P组间<0.001；F时间=356.732，P时间<0.001；F组间×时间=354.981，P组间×时间<0.001；)。干预3个月后，红光组裸眼视力基本趋于稳定，对照组主觉视力逐渐下降，红光组和对照组在3、6及12个月裸眼视力比较差异均具有统计学意义(t=2.568，P=0.011；t=4.372，P<0.001；t=5.128，P<0.001)。见表5。

表5 红光组和对照组SFCT比较红光组和对照组裸眼视力比较

五、随访情况

随访过程中，对照组有两名受试者分别在试验开始后的3个月、6个月因近视度数增长较快而选择红光进行干预，后期使用均值替代法填补缺失值进行统计学分析；红光组受试者依从性良好，并且未出现结膜充血、水肿、畏光、流泪、角膜上皮损伤、晶状体混浊、黄斑损害等眼部并发症。亦未发现认知障碍及行为异常。通过受试者监护人填写问卷调查，所有受试者均较严格遵守了所规定的近距离学习时间以及户外运动时间，除睡眠时间等不可控因素外，所有受试者日常均佩戴眼镜进行学习生活。

讨 论

我国儿童青少年近视率居高不下，不断攀升，近视低龄化、重度化日益严重，近视已成为关系国家和民族未来的大问题。而近视的发生发展受遗传及环境因素的共同影响，有关近视的发病机制至今尚未完全明确。因此，目前对于近视仍处于可防、可控、不可治愈的阶段。现今临床中采用的近视防控的方法有配戴角膜塑形镜、滴用低浓度阿托品[8]、增加户外活动时间等[9-12]。佩戴角膜塑形镜需要精准的科学验配，有可能引起角膜炎，结膜炎等并发症；低浓度阿托品的局部应用，会引起睫状肌的麻痹，部分患者会出现瞳孔扩大、畏光及过敏性结膜炎等不良反应[13，14]，高浓度的阿托品使用后停用还会导致视力的回退[9]，因此阿托品长期应用的安全性有待进一步观察。这二者控制近视的有效率也只有50%～60%左右。增加户外活动时间虽已成为公认的预防近视的方法[15]，但对已近视的患者无明显的控制作用[16]，且在校推广户外运动难度较大。另外，对大部分近视儿童青少年而言，随身体的生长发育和不合理用眼，其屈光度在青春期前发展比较迅速，如何有效阻滞或延缓其发展为高度近视也是需考虑的实际问题。所以，寻求一种简便、有效的防控方式尤为必要。

本研究所用650 nm红光，由艾尔兴哺光仪发出，其最初是用于治疗弱视的产品，它所产生的红光为一种弱激光。在近视性弱视治疗过程中发现650 nm红光对近视性弱视的治疗具有提高视力而AL保持不变的作用，能否利用此特点用于近视防控，是成为我们研究的方向。众所周知，眼的屈光状态主要与角膜屈光度、前房深度、晶状体的屈光度、玻璃体腔长度、AL等因素有关[17-19]。对轴性近视而言，AL是决定屈光状态的最主要因素，其数值的变化是评估近视有无进展的重要指标，也是评判近视防控措施有无疗效的主要参考因素。本研究发现，应用650nm红光干预的受试者，干预前与干预后1、3、6、12个月AL的变化比较差异有统计学意义，干预3个月与6、12个月相比AL虽略有缩短，但差异无统计学意义；对照组的近视患者AL随时间增长而逐渐变长，观察前与观察后1个月相比，AL差异无统计学意义，观察前与观察后3、6、12个月相比，差异均有统计学意义(P<0.05)；并且3个月与6、12个月相比，差异无统计学意义。上述结果表明650 nm的红光可使近视患者的AL缩短，并在一定时间内保持稳定。

近视的表现形式虽然比较单一，但近视的发病原因异常复杂。新近研究发现，巩膜缺氧微环境会诱导巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞分化，导致细胞外基质重塑，从而引发近视形成[20]。在整个眼球中，脉络膜含丰富的血管组织，是外层视网膜和黄斑区血供的主要来源[21]，且脉络膜是分区供血，小叶分配，每个小叶有一支独立的小动脉进入，每支小动脉开口处有瓶颈样狭窄，负责调控进入小叶区的血流量，在红细胞质和量正常情况下，缺氧首先表现在循环血量不足或毛细血管的减少，亦即脉络膜循环血量的减少或脉络膜厚度变薄。有学者研究发现近视和脉络膜变薄之间存在关联。高度近视眼比低度近视眼的脉络膜更薄[22]，在近视的动物模型中，脉络膜血流的变化先于SFCT的变化[23]。本研究中SFCT增加可能是由脉络膜循环血量增加而引起，这可能是650 nm红光的温热效应以及650 nm的红光照射后多巴胺的分泌增多，使调控进入脉络膜小叶血量的小动脉扩张引起。另外，干预1个月后SFCT与干预前比较明显增厚，干预后1、3、6、12个月SFCT变化与同期AL变化相近，变化规律基本相同，且差异均有统计学意义；而空白对照组SFCT变化随AL变长而变薄，这充分说明AL变化与SFCT变化密切相关，AL的变化由SFCT变化引起。另外，SFCT虽受年龄、屈光度、昼夜节律、眼压、体位以及生活地区等影响[24-26]。但本研究为减少误差，在固定专人检测的前提下，OCT检测基本固定在上午的同一时段，保证了测量结果的相对可靠性。

本研究结果显示干预后的3、6、12个月的AL和SFCT虽仍有所变化，但差异无统计学意义。可能的原因是缺氧会导致巩膜重塑，改善缺氧后同样对巩膜的重塑起调控作用，从而能够保持AL及SFCT的相对稳定。至于停用红光治疗后眼轴及脉络膜厚度的变化情况及停用后屈光度是否反弹尚在进一步研究之中。另外，650 nm的红光对裸眼视力的影响，研究结果显示，650 nm红光可以保持视力稳定在一定的水平，干预后1个月红光组和对照组统计学无差异(P>0.05)，可能的原因是红光干预的时间较短，且7～12岁儿童的调节能力较强所致；1个月后随时间的推移，红光组和对照组视力差异均具有统计学意义(P<0.05)，这也说明红光治疗的有效性。

本研究所用650 nm的半导体激光就波长而言，属于长波长的光，且具有方向性好、单色性好的激光特性。据国内学者的研究观点，650 nm的红光波长长于530 nm的绿光，用红光治疗后理应出现眼轴增长近视屈光度增加的情况[27，28]，但本研究的结论恰恰相反，这不能很好的用上述学者的离焦理论来解释，是否与所选动物的差异(他们所选择的实验对象豚鼠为二色视动物，而我们选择的是三色视灵长类动物人)及光的特性有关联尚不明确。但从国外学者选择与人类灵长类动物最接近的树鼩做实验对象，并将其暴露在527～749 Lux，波长650 nm红光下，最终结果出现树鼩脉络膜厚度明显增加，眼轴增长减缓，并产生了远视情况和本研究的结果来看[29]，似乎更说明了红光对不同动物可能产生不同的结果，这究竟是动物的差异造成还是另有其他机制有待做进一步研究。然而，由于本试验未将其他波长的光作为对照，因此尚不能对不同波长光的影响做更深层次的比较。

本研究在12个月随访过程中，通过裂隙灯显微镜下观察及OCT结果，受试对象未出现结膜充血、水肿、畏光、流泪、角膜上皮损伤、晶状体混浊、黄斑损害等眼部并发症，说明650 nm红光阻滞、减缓近视进展是有效、安全的。650 nm红光属非侵入性影响近视进展的方法，具有无创、应用简单、方便、依从性好的特点，有望成为控制近视进展的新方法。但对650 nm红光影响近视进展的具体机制、对屈光状态正常人群脉络膜厚度是否有影响等问题仍需做一步探索研究。