伴Titin-Ab,RyR-Ab阳性的不典型眼肌型重症肌无力1例报告并文献复习

严进华，高彩红，陈中波，张维国，孙玮璐，陈嘉峰

重症肌无力是一种由多种抗体介导、细胞免疫依赖及补体共同参与的自身免疫性疾病，眼肌型重症肌无力(OMG)，指肌无力症状仅局限于眼外肌,以单侧或双侧上眼睑下垂、复视、易疲劳等为主要临床表现，其发病机制尚未完全阐明，个别病例临床确诊仍存在一定的困难，现就我院诊断的1例不典型眼肌型重症肌无力患者的临床特点进行报道分析。

1 病例资料

患者,女，37岁，企业高管，以“右侧上睑下垂进行性加重6 m余”于2019年7月就诊。入院前6个月无明显诱因自觉双眼易疲劳、酸胀、困倦，右眼较重，2 w后出现右侧眼睑下垂，无波动性，无晨轻暮重，曾就诊于多家医院，检查：重症肌无力抗体(见表1)：抗乙酰胆碱受体抗体(acetylcholine receptor，AchR-Ab)：(-)，连接素抗体(Titin antibody，Titin-Ab)：(+)，兰尼碱受体抗体(Ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)：(+)，甲状腺抗体异常(见表2)，新斯的明试验阴性，行胸腺CT、头颈部MRI、眼眶MRI、单纤维肌电图，重复神经电刺激、头颈CTA均未见异常，诊断为“眼肌麻痹(原因待查)”，口服溴吡斯的明(15 mg，一日3次)等，症状未改善，为进一步诊治入住我院神经内科。既往史：6个月前于北京就诊期间发现慢性甲状腺炎；中度贫血10余年，余病史无特殊。查体：神清语明，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.5 mm，直接间接对光反射灵敏，右侧眼睑下垂遮瞳约1/2 ，右眼上视不全，下视不全，内收外展均正常，双眼上下视时可见复视，右上睑疲劳试验可疑阳性，无吞咽困难，无饮水呛咳，余脑神经及查体均未见异常。辅助检查：脑脊液压力170 mmH2O，无色透明，常规生化、IgG未见异常。新斯的明试验(+)。血及脑脊液中枢神经系统脱髓鞘疾病谱抗体，抗神经节苷酯抗体、寡克隆带均为阴性。2019年1月12日：甲状腺彩超：甲状腺弥漫性回声异常。视觉诱发电位(P-VEP)：双眼P100峰时未见明显异常，右眼P100波幅值降低，右眼波形不易引出。2019年4月26日：抗体图谱：抗胃壁细胞抗体()。复查肌电图，重症肌无力抗体及甲状腺功能检查结果(见表1、表2)。眼部CT、MRI、头颈CTA未见异常(2019年1月12日、2019年2月18日、2019年7月4日)：胸腺CT及肺部CT未见异常。

本例患者诊断为眼肌型重症肌无力，单用胆碱酯酶抑制剂效果差，激素联合他克莫司，明显改善眼部症状，目前随访19个月，未见向全身型转化趋势。

2 讨 论

欧洲神经病学联盟以及美国重症肌无力基金会均认为眼肌型重症肌无力(OMG)的定义是肌无力局限于眼外肌和提上睑肌的MG[1]。OMG中，>50%的MG患者以眼肌型起病，其中10%～20%可以自愈，20%～30%始终局限于眼外肌，剩下的50%～70%中，绝大多数(>80%)可能在起病2 y内发展为全身型MG。因此，提高OMG的诊断水平，对及时治疗、延缓疾病进展至关重要。

MG抗体主要作用在神经-肌肉接头突触后膜,引起神经递质信号传递障碍。目前在MG患者中发现的神经肌肉接头抗体包括:抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific receptortyrosine kinase,MuSK)抗体、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low-density lipoprotein receptor-related protein 4,LRP4)抗体和Agrin抗体、连接素抗体(Titin-Ab)和兰尼碱受体抗体(RyR-Ab)、皮质蛋白抗体(cortactin)，Voltage-gated potassium chanel抗体、AMA抗体、Co1Q抗体等[2]。其中，抗AChR抗体、抗MuSK抗体和抗LRP4抗体均可直接影响神经肌肉信号传导，产生肌无力症状。与本文相关的抗体特点及致病机制如下。

AChR抗体 AChR是五聚体跨膜糖蛋白,包含2条α多肽、1条β多肽、1条δ多肽及1 条 γ多肽。成熟眼外肌可同时表达胚胎型AChR(α2βγδ)和成熟型AChR(α2βεδ)，而成熟骨骼肌仅表达成熟型AChR,区别在于骨骼肌中胚胎型AChR-γ亚单位在发育过程中逐渐被ε亚单位所替代，成熟眼外肌所特有的胚胎型AChR可能是其易遭受免疫系统攻击的敏感因素[3]，γ亚单位可能通过诱发针对眼外肌胚胎型AChR 的自身免疫反应， 产生大量致病性 AchR-Ig攻击眼外肌神经肌接头突触后膜的AchR，从而导致眼部症状的发生。全身型MG 患者中，AChR 抗体的灵敏度80%～90%，而OMG 的 AChR 抗体测试仅有50%～60%的灵敏度，检测抗AChR抗体，仍然是诊断MG 的首选检查法。

Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体、连接素抗体(Titin-Ab)和兰尼碱受体抗体(RyR-Ab)均属于横纹肌抗体，并非MG 的特异性抗体，也存在于其他自身免疫性疾病及非MG的胸腺瘤患者。MG患者中，这些抗体在AChR抗体阴性的情况下很少发生作用，因此通常不能单独用于诊断MG，却可能有助于胸腺瘤MG的诊断，作为胸腺瘤的标志物，并能反映胸腺瘤病理、Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体滴度升高的MG 患者临床表现以全身型MG为主，多见于老年人，且多伴有胸腺肿瘤，预后不好。MG患者血清Titin抗体和RyR抗体检测值与肌无力严重程度评分正相关，病情程度越严重的患者，其 Titin 抗体和 RyR 抗体吸光度值越高，对于判断MG危象患者的临床转归有一定的参考价值，但具体的肌无力评分对应的抗体滴度水平值仍需要更大样本的研究进行确定。

本例发病年龄为37岁，临床表现为右侧上睑下垂进行性加重6 m余，早期无波动性，初次AchR-Ab(-)，但Titin-Ab、RyR-Ab、TPO-Ab及TG-Ab均(+)，新斯的明试验阴性，胸腺CT、头颈部MRI、眼眶MRI、单纤维肌电图、头颈CTA均未见异常，6个月后复查AchR-Ab(+)，新斯的明试验阳性，确诊为“眼肌型重症肌无力”，给予激素甲强龙80 mg一日一次静脉滴注，联合他克莫司1 mg 一日3次口服，治疗后好转。本病例特殊之处：(1)国外研究谈及Titin-Ab和RyR-Ab受体抗体可能不会进入肌肉细胞，并且可能不会介导任何肌肉无力，而可能是疾病的标志。这些抗体在胸腺瘤相关MG中出现频率高，在晚发型重症肌无力中次之，早发型和眼肌型重症肌无力中出现频率最低，而本例患者为早发型，眼肌型重症肌无力，属于少见病。(2)不典型OMG 患者疾病早期新斯的明试验可为假阴性，需要进一步结合低频重复神经电刺激、单纤维肌电图、乙酰胆碱受体抗体、胸腺影像学等检查，仅表现为眼外肌麻痹更为少见,而本例患者无晨轻暮重的临床表现，上述检查均未见异常，给早期临床诊断带来巨大挑战，造成延迟诊断。

表1 患者重症肌无力抗体及肌电图结果

表2 患者甲状腺功能检查结果

Titin和RyR受体抗体被认为是严重重症肌无力的标记物，需长期的免疫抑制，对胸腺切除无反应。国内外研究均表明，他克莫司在治疗各型MG中均有良好的疗效，可明显减少糖皮质激素的用量，甚至可单独用于临床治疗，并且不良反应少，可作为各种类型MG治疗的良好选择，结合血药浓度、药物代谢相关基因的检测，能更精准地进行个体化治疗[4]。因为他克莫司不仅通过抑制钙调磷酸酶的活性在抑制免疫方面起重要作用，而且能特异性结合并抑制RyR，增加钙离子从内质网的释放，缩短兴奋收缩耦联时间，改善肌无力症状[5]。本例患者单用胆碱酯酶抑制剂效果差，激素联合他克莫司，明显改善眼部症状，目前随访19个月，未见向全身型转化趋势，支持国内外关于他克莫司在治疗单纯眼肌型MG患者疗效明显的观点。AChR、MUSK和LRP4抗体不会与心肌发生交叉反应。而在胸腺瘤相关重症肌无力和迟发型重症肌无力中发现许多严重的心肌炎和心脏传导异常的病例报告，很可能是由心肌自身免疫引起的，尤其在有多种抗肌球蛋白抗体的患者中，建议进行心功能监测[6]。

综上，不典型眼肌型重症肌无力疾病早期患者更容易出现药理学试验、血清学试验以及神经电生理试验阴性的表现，对于未检测到特异性自身抗体的患者，诊断更具挑战性。在此类患者中，除考虑非重症肌无力综合征以及其他肌肉和非肌肉疾病外，还应密切进行临床观察，选择适当AChR抗体检测方法，条件允许下，可行Titin-Ab抗体和RyR-Ab抗体定量监测，在单用胆碱酯酶抑制剂无效时，可考虑使用激素，他克莫司，Titin-Ab抗体或RyR-Ab抗体阳性与胸腺瘤 MG密切相关，临床应注意关注。