脑小血管病总体负担与房颤相关性卒中患者认知障碍的关系

孟心怡，吕敬雷，周 杰，吴 昊，赵仁亮

脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像综合征，影像学上表现主要为新发小的皮质下梗死(recent small subcortical infarcts,RSSI)、腔隙、脑白质高信号(white matter hypertensity,WMH)、血管周围间隙扩大(enlarged perivascular spaces,EPVS)、微出血(cerebral microbleeds,CMBs)以及脑萎缩等[1]。CSVD是一种与年龄密切相关的疾病，是老年人认知能力下降和功能丧失的主要原因之一[2]。近年来，CSVD和心源性栓塞的发病率均不断增高，心源性栓塞患者脑灌注不足及炎性因子水平升高等因素也可促进CSVD的发生和发展[3,4]。既往研究发现，EPVS、WMH及CMBs等与认知障碍的发生密切相关[2]，然而，研究影像学标记物的联合效应对认知功能的影响的研究鲜见报道。Staals等[5]提出了总CSVD评分，通过对头部MRI的4种CSVD特征来评估总体负担的严重程度。本研究旨在探讨CSVD的总体负担与房颤相关性卒中患者认知功能障碍的关系，为早期发现和预防认知障碍提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入标准：(1)年龄位于40～80岁之间;(2)发病7 d以内的急性脑梗死患者，根据TOAST病因分型为心源性栓塞型，与房颤病因相关;(3)房颤根据美国心脏协会指南标准定义，并经胸超声心动图或经食道超声心动图、动态心电图监测为房颤[6];(4)CSVD诊断标准参考中国脑小血管病诊治共识[7]。排除标准：(1)排除大动脉粥样硬化型脑梗死；小动脉闭塞型脑梗死；其他不明原因型脑梗死;(2)既往有明确脑出血或蛛网膜下腔出血史;(3)精神异常、焦虑或抑郁状态;(4)非血管性痴呆或伴有其他原因所致认知异常的疾病;(5)不能配合认知功能检查，视力或听力较差者;(6)存在MRI禁忌证，不能行头部MRI检查者;(7)一般情况较差，合并严重的脏器功能障碍者。

1.2 资料收集及神经心理学检查

1.2.1 一般临床资料收集 收集患者的血管危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、饮酒史)及人口统计学资料(年龄、性别、受教育年限等)，常规实验室检查包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白 胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖。符合条件的患者入院后同时进行NIHSS评分及CHA2DS2-VASc评分。

1.2.2 神经心理学评估 总体认知功能评价使用MoCA量表[8]，其中包括视空间与执行能力(5分)、命名(3分)、注意力(3分)、计算(3分)、语言(3分)、抽象(2分)、定向力(6分)、延迟回忆(5分)8个认知领域，≥26分为正常，受教育年限≤12 y，加1分，共计30分。应用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)及汉密尔顿焦虑量表(HAMA)排除假性认知功能损害。

1.3 影像学检查方法和CSVD总体负担评分 使用美国GE公司SignaHD 3.0T强超导磁共振扫描仪进行头部MRI检查，包括T1加权成像(T1WI)、T2加权成像(T2WI)、液体衰减翻转恢复序列(FLAIR)、DWI以及磁敏感加权成像(SWI)，并由2名影像科医生和2名神经内科医生阅片记录脑梗死部位以及进行磁共振CSVD总体负担评分，包括腔隙、WMH、CMBs和EPVS。具体评分细则如下[5]：(1)WML：早期融合的深部 WMH(Fazekas评分为2～3)或不规则的已延伸到深部白质的脑室旁WMH(Fazekas评分为3)，评为1分[9]；(2)腔隙数目≥1个，评为1 分；(3)深部和幕下CMBs≥1个，评为1分；(4)中度到广泛(>10个)的EPVS，评为1分。CSVD总体负担总分为0～4分，评分越高提示CSVD损害越重。

2 研究结果

2.1 研究对象的基线特征 研究期间共收集入组患者168例，其中男性121例，女性47例；年龄在48～80岁之间，平均(68.97±7.93)岁。CSVD总体负担评定结果显示：12例(7.14%)患者为0分；45例(26.78%)为1分；62例(36.9%)为2分；46例(27.38%)为3分；3例(1.78%)为4分，因4分组例数较少，本研究将3分组和4分组合并进行统计分析。其中，认知功能正常62例(36.90%)，有认知功能损害106例(63.10%)。

2.2 不同CSVD的总体负担评分组之间的临床资料比较 将168例入组患者按MRI上CSVD的总体负担程度分为4组并进行了比较。结果显示：4组在年龄、高血压史、吸烟史、MOCA评分、CHA2DS2-VASc评分比较上有差异，差异有统计学意义(P<0.05)。性别、糖尿病史、高脂血症、饮酒史及血液检查结果的之间的比较无统计学意义(P>0.05)。MOCA评分中位数水平随CSVD总体负担呈下降趋势，说明随着CSVD总体负担评分越高，认知损害程度越重(见表1)。通过Spearman相关性分析对认知功能评估进行比较，CSVD总体负担评分和MOCA评分之间的相关系数值r为-0.336，说明CSVD总体负担评分和MOCA评分之间呈显著的负相关，表明CSVD总负担评分越高，MoCA评分越低，表示认知功能损害越重。

2.3 不同认知功能组临床资料的比较 168例患者中认知功能正常为62例(36.90%)，有认知功能损害为106例(63.10%)。两组在年龄、饮酒史、吸烟史、CHA2DS2-VASc评分，CSVD总体负担评分、额叶及丘脑部位梗死比较上有差异，差异有统计学意义(P<0.05)；在性别、高血压史、糖尿病史、高脂血症史、NIHSS评分及血液检查结果和其余部位梗死的比较上无统计学意义(P>0.05)(见表2)；具体分析可知：有认知障碍组的年龄平均值(72.69)明显高于无认知障碍组(62.63)。有认知障碍组饮酒史、吸烟史的比例(68.87%、69.81%)明显高于无认知障碍组(50.00%、48.31%)。额叶(P=0.000)及丘脑(P=0.026)部位发生梗死在两组之间的差异有统计学意义，说明年龄、吸烟史、饮酒史、CHA2DS2-VASc评分和CSVD总体负担可能是房颤相关性卒中患者认知功能障碍的重要危险因素，额叶及丘脑部位梗死的患者发生认知障碍的概率更高。将P<0.05作为自变量，有无认知障碍为因变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示，年龄、CHA2DS2-VASc评分、额叶梗死是房颤相关性卒中患者发生认知障碍的独立危险因素(见表3)。

2.4 不同CSVD总体负担评分与认知功能子项比较 对168例患者进行不同的CSVD总负担评分与认知功能子项的比较发现：不同CSVD评分样本对于视空间和执行能力、语言及延迟回忆共3项有统计学意义(P<0.05)，对于命名、注意力、计算力、抽象、定向力共5项无统计学意义(P>0.05)(见表4)。说明不同CSVD总体负担评分的房颤相关性卒中患者的认知域损害主要为视空间与执行能力、语言及延迟回忆能力，随着CSVD负担评分值越高，视空间与执行能力、语言及延迟回忆等认知功能障碍越重。

表1 不同CSVD的总体负担评分组之间的临床资料比较

表2 不同认知功能组临床资料的比较

表3 认知功能障碍的多因素Logistic分析

表4 不同CSVD总体负担评分与认知功能子项比较

3 讨 论

CSVD是导致认知障碍的常见临床、影像综合征，CSVD引起的认知功能障碍可占血管性痴呆的36%～67%[10]，其影像学特征作为标志物，在认知障碍的早期预测和诊断中尤为重要。心源性栓塞型脑梗死是急性缺血性脑卒中的重要类型之一，房颤是心源性栓塞最常见的病因。房颤可能通过大脑低灌注、炎症、氧化应激、无症状性脑梗死(silent brain infarction,SBI)、脑白质损害、CMBs、EPVS等机制导致认知功能障碍[11]。而在不伴有脑梗死的人群中，房颤也是发生认知功能下降的独立危险因素[12]。深入探讨CSVD与房颤相关性卒中患者发生认知障碍的关系，对早期诊断及治疗认知障碍具有重要意义。

CSVD的发生与多种因素有关。例如，高龄、高血压、糖尿病、吸烟等[13]，而这些因素同样可导致脑卒中的发生[14]。在一项与房颤相关的卒中研究中发现，与无CMBs的患者相比，有CMBs的患者年龄更大、心力衰竭、高血压和出血性卒中的发生率也更高[15]。Verhaaren[16]等研究发现高血压与腔隙性梗死、WMH、CMBS的发生与进展密切相关，有高血压病史的患者CSVD评分也较高[17]。本研究结果显示，年龄、高血压史和吸烟史可能是房颤相关性卒中患者CSVD总体负担的重要危险因素，与既往研究结果相符，但本研究结果未显示性别、糖尿病、高脂血症差异对CSVD总体负担的统计学意义，可能与本研究样本量较小，所选人群局限有关，尚有待前瞻性大样本的研究资料证实。

脑卒中患者发生认知障碍的原因与不同程度的CSVD损害密切相关。例如，WMH与认知、精神障碍及预后密切相关，可引起焦虑、抑郁，严重的患者可出现步态不稳、大小便障碍等[18]。CMBs不仅可以增加脑出血风险，还可引起认知功能下降，多个微出血灶与视觉障碍、执行和语言流利度有关[19]，微出血灶的数量越多，认知障碍越严重[20]。Jie等[21]研究发现，深部及脑叶区域的CMBs与认知功能下降相关，混合区域的CMBs与记忆和加工速度下降呈强相关性。EPVS与年龄、高血压和WMH、脑淀粉样血管病有关[22]， EPVS的数量增多可导致认知障碍，特别是非文字推理和视觉空间能力[20]。另有研究发现，SBI与房颤产生的微栓子有关，房颤患者发生SBI的概率是非房颤患者的3倍，多见于皮质下及脑深部区域，更易造成额叶功能受损[11]，损害语言、情感及执行能力[5,23,24]。本研究结果显示，CSVD总体负担评分越高，MoCA总分越低，不同CSVD评分对于视空间和执行能力、语言及延迟回忆方面呈现出显著差异性，提示CSVD的总负担评分与房颤相关性卒中人群认知障碍的发生具有一定的相关性，评分越高，视空间与执行能力、语言及延迟回忆方面损害越重。

不同脑梗死部位发生认知障碍的风险不同。Kandiah等[25]研究显示，额叶、基底节及丘脑发生脑梗死的患者比其他部位更易出现认知障碍。Leszczynski等[26]认为丘脑是连接与记忆相关的海马区和与注意力相关的额-顶叶网络之间的枢纽，在学习记忆、执行功能，注意力方面具有重要意义。本研究结果显示，额叶及丘脑部位梗死与房颤相关性卒中患者认知障碍的发生相关，原因在于额叶及丘脑中含有大量的神经纤维与神经递质以调节神经功能，梗死后可造成不同程度的认知功能障碍及其他神经功能缺损[27]。因此，根据脑卒中患者的MRI结果判断梗死部位，可提前评估认知功能障碍发生的可能性，从而早期识别和管理认知障碍。

CHA2DS2-VASc评分既往主要用于对非瓣膜房颤患者脑卒中的危险分层，评分越高，卒中风险越高。Mayasi等[28]研究发现，CHA2DS2-VASc评分和WMH的Fazekas评分之间存在显著相关，与评分较低的患者相比，CHA2DS2-VASc评分为8分和9分的受试者更常出现WMH病变；年龄越大，CHA2DS2-VASc评分越高，更常出现CMBs及严重的脑白质融合。本研究结果显示纳入的房颤患者CHA2DS2-VASc评分与CSVD评分及认知障碍有关，CHA2DS2-VASc评分水平随CSVD总体负荷呈上升趋势，有认知障碍组的CHA2DS2-VASc评分水平高于无认知障碍组，考虑原因为CHA2DS2-VASc评分中的危险因素与发生CSVD及认知障碍的血管危险因素相似，与既往的研究结果相符[28]。

综上所述，本研究是国内首次探讨了CSVD 总体负担与房颤相关性卒中患者认知障碍的关系，发现CSVD总体负担评分是脑小血管病影像学评估手段，CSVD总体负担与房颤相关性卒中患者认知障碍有关。提示我们对于临床上合并有CSVD的房颤相关性卒中患者，应注意评估其认知功能，以便制定综合的防治措施，改善患者临床预后。