噻托溴铵联合比索洛尔对老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者外周血可溶性髓样细胞触发受体-1和转化生长因子-β的影响

崔婷 郭宝红 王昕 温晋青 赵振峰 王玮 马颖 韩霞 王红英

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以气流受限为特征的慢性进行性呼吸系统疾病，多发于老年男性患者，与吸烟关系密切，主要临床症状为咳嗽、咳痰、气短、呼吸困难，少部分患者有喘息和胸闷等症状，急性加重期上诉症状则更加明显，严重影响患者的身体健康和生活质量[1-2]。COPD急性加重期的主要治疗原则为抗炎、扩张支气管、吸氧等，其中扩张支气管为主要治疗方法。噻托溴铵是长效抗胆碱能药物，可作用于M1、M3受体而使支气管扩张，是临床治疗COPD的常用药物[3]。比索洛尔为β受体阻滞剂，可作用于β受体而发挥扩张血管和支气管的作用，是治疗心血管疾病的主要用药[4]，有研究表明，其也可改善COPD患者的临床症状[5-6]。目前认为COPD的发病机制主要与炎症介导相关[7]。既往研究结果显示，气道、肺实质、肺血管慢性炎症是COPD的特征性改变，超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素(IL)-17、IL-23等炎症因子在COPD的进展过程中发挥重要作用，其在COPD患者体内的表达水平明显增高[8-9]。转化生长因子(TGF)-β是气道重塑相关蛋白，可调节肺部胶原纤维的形成，是COPD患者气道重塑的关键因子，在COPD急性加重期患者体内的表达水平明显增高。可溶性髓样细胞触发受体(sTREM)-1是由多种细胞分泌的生物调节因子，可介导炎症反应，引起肺损伤，加重肺功能恶化，与COPD急性加重期病情严重程度密切相关[10-11]。本研究主要探讨噻托溴铵联合比索洛尔对老年COPD急性加重期患者外周血sTREM-1和TGF-β的影响，现报道如下。

对象与方法

1.对象：2017年7月～2018年8月于我院就诊的老年COPD急性加重期患者106例，按照随机数字表法将其分为试验组和对照组，每组53例，其中试验组患者脱落1例，对照组患者脱落2例。最后试验组52例、对照组51例纳入分析。纳入标准：(1)参考《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》[12]中对COPD急性加重期的诊断标准，即第1秒用力呼气容积(FEV1)/(FVC)<70%,FEV1占预测值的百分比(FEV1%pred)<65%,支气管舒张试验阴性；(2)病程≥2年；(3)近1个月未接受相关治疗。排除标准：(1)年龄<60岁；(2)需要辅助通气等治疗；(3)对本研究药物过敏；(4)既往有肺部手术史；(5)合并肝、肾等重要脏器官严重病变。两组性别、年龄、BMI、吸烟患者比例及心率、病程比较差异均无统计学意义(P<0.05)，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会审核批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料比较

2.方法

(1)治疗方法：两组患者均给予祛痰、止咳、抗生素等治疗。对照组患者给予噻托溴铵粉雾剂每次18 μg，每日1次雾化吸入。试验组在对照组的基础上给予比索洛尔每次5 mg，每日1次口服。疗程均为3个月。

(2)疗效评估：参照《慢性阻塞性肺疾病诊疗指南》[12]评估疗效。临床控制：临床主要症状消失；显效：临床主要症状改善，咳嗽咳痰症状明显缓解，肺部啰音明显减少；有效：症状好转，肺部啰音减少；无效：未达上述标准。有效率(%)=(有效例数+显效例数+临床控制例数)/总例数×100%。

(3)肺功能、运动耐力、病情变化指标检测：分别于治疗前后采用肺功能检测仪检测患者肺功能指标，包括FEV1、呼气高峰流量(PEFR)、FEV1/用力呼气容积(FVC)。按照参考文献[13]中的方法测量治疗前后患者6 min步行距离(6MWD)以评估运动耐力。采用COPD评估测试问卷(CAT)[14]评估患者病情变化，总分为40分。

(4)血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及脑钠肽(BNP)水平检测：分别于治疗前后采集患者空腹外周静脉血10 ml，以4 000 r/min的速度离心10 min后静置取上清液备用，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β、sTREM-1及BNP水平，试剂盒购于美国RD公司，所有操作严格按照说明书执行。根据治疗前血清BNP水平将103例患者分为BNP正常组(BNP<100 pg/ml)80例和BNP升高组(BNP≥100 pg/ml)23例。

结 果

1.两组患者疗效比较：治疗后试验组有效率(90.38%,47/52)高于对照组(70.59%，36/51)，差异有统计学意义(χ2=12.480，P<0.001)。见表2。

表2 两组患者疗效比较(例)

2.两组患者治疗前后肺功能、运动耐力及CAT评分比较：治疗前两组患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD及CAT评分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同组治疗前，CAT评分均低于同组治疗前(P<0.05)，且治疗后试验组患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于对照组，CAT评分低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肺功能、运动耐力及CAT评分比较

3.两组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比较：治疗前两组患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于同组治疗前(P<0.05)，且治疗后试验组患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后血清hs-CRP、IL-17、IL-23、TGF-β及sTREM-1水平比较

4.BNP升高组和BNP正常组患者治疗前血清TGF-β、sTREM-1水平比较：BNP升高组和BNP正常组患者治疗前血清TGF-β、sTREM-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 BNP升高组和BNP正常组患者治疗前血清TGF-β、sTREM-1水平比较

讨 论

COPD以持续性不可逆性气流受限为主要特征，是老年患者的常见慢性疾病之一，也是导致呼吸衰竭的主要原因，近年来，由于空气污染和人口老年化的加重，COPD的发病率和死亡率也越来越高[15]。COPD急性加重时，患者呼吸道痉挛，易导致呼吸困难，危及生命，因此，目前普遍认为扩张气管、缓解痉挛是COPD急性加重期时最主要的治疗措施[15-16]。雾化吸入噻托溴铵气雾剂是目前临床常用的缓解症状方法，但随着临床应用的增多和病程的延长，部分患者对噻托溴铵的耐药性逐渐增大，临床疗效逐渐变差[17]。临床研究表明，比索洛尔不仅有一定的支气管扩张作用，而且可减少心肌耗氧量，从而改善患者呼吸困难等症状[18-19]。

低氧血症和高碳酸血症可使COPD急性加重期患者交感神经兴奋，引起心率加快，心肌耗氧量增加，进而加重呼吸困难[20]。比索洛尔属于β受体阻滞剂，可作用于心肌和气管，主要作用于心脏，减慢心率，明显减少心肌耗氧量；噻托溴铵属于胆碱类受体阻滞剂，可选择性作用于支气管上的M型受体，舒张气道，减少气道腺体分泌，二者联合应用可明显减轻COPD急性加重期患者的临床症状，改善其肺功能[21]。本研究结果显示，联合治疗的有效率高于单纯使用噻托溴铵粉雾剂。治疗后两组患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于同组治疗前，CAT评分均低于同组治疗前，且治疗后试验组患者FEV1、PEFR、FEV1/FVC、6MWD均高于对照组，CAT评分低于对照组。以上结果证实噻托溴铵联合比索洛尔对老年COPD急性加重期的疗效更好，同时能明显改善患者的肺功能，增加运动耐力，减轻病情。治疗后两组患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于同组治疗前，且治疗后试验组患者血清hs-CRP、IL-17、IL-23水平均低于对照组。hs-CRP是反映炎症和感染的主要指标，IL-17和IL-23是参与肺部炎症反应的主要炎症因子。COPD患者肺部长期低氧和高碳酸血症刺激使气道、肺血管、肺泡等长期处于慢性炎症状态，COPD急性发作时，IL-23水平迅速升高，激活IL-23、IL-17等炎症因子和各种炎症细胞，趋化中性粒细胞游离于气道，加重炎症反应。比索洛尔可通过改善患者低氧血症对气道的损伤和刺激作用，从而减轻炎症反应[22]，因此试验组患者炎症因子改善更加明显。

sTREM-1是炎症相关性免疫球蛋白，可表达于炎症细胞，也可表达于呼吸道上皮细胞和肺泡巨噬细胞，是新发现的炎症相关的早期标志物。越来越多的研究认为sTREM-1与呼吸系统疾病具有相关性，在COPD急性加重期患者体内明显升高，且与肺功能呈正相关，可作为COPD急性加重的标志物[23]。sTREM-1作为重要的呼吸道炎性因子，参与COPD的发生发展过程，sTREM-1可调控肿瘤坏死因子(TNF)和IL-6等炎症因子的表达，减轻炎症因子对肺脏及全身各组织的伤害，从而改善患者临床症状[24]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清sTREM-1水平均低于同组治疗前，且治疗后试验组低于对照组，与既往研究结果一致[25]。TGF-β是炎症细胞分泌的调节因子，在COPD患者体内不仅具有放大炎症反应的作用，而且是参与气道重塑的关键因子[10]。本研究结果显示，治疗后两组患者血清TGF-β水平均低于同组治疗前，且治疗后试验组低于对照组。樊晓曦[26]研究发现，COPD患者血清TGF-β水平增高，且在肺阻塞程度越大，其水平越高，TGF-β一方面参与级联炎症反应过程，放大炎症反应，另一方面可通过刺激成纤维细胞转化为纤维细胞，分泌胶原纤维，促进胶原增生，并抑制胶原纤维降解，使胶原纤维城沉积于气道，参与气道重塑的过程。我们推测比索洛尔可能通过抑制胶原纤维的沉积，从而改善患者气道重塑，但还需要进一步研究验证。同时本研究中23例患者治疗前血清BNP水平升高，即存在心功能障碍，但BNP升高组和BNP正常组患者治疗前血清TGF-β、sTREM-1水平比较差异均无统计学意义，排除了BNP升高对血清TGF-β、sTREM-1水平的影响。

综上所述，噻托溴铵联合比索洛尔对老年COPD急性加重期患者的疗效较好，能明显改善其肺功能，增加运动耐力，减轻炎症反应，改善患者气道重塑，适合在临床中应用。