德谷胰岛素在脆性糖尿病患者治疗中的疗效观察

陈晓正，钟义春，杨素，杜艳牡，何健敏，林慧卿

韶关市铁路医院，广东 韶关 512023

脆性糖尿病是指在固定进食量、运动量以及胰岛素等降糖药物剂量和用法的基础上，仍然出现无法解释的剧烈血糖波动，常出现于1 型糖尿病，但在一些胰岛β 细胞功能接近衰竭的晚期2 型糖尿病患者也较为常见［1-3］。脆性糖尿病患者多依赖外源性胰岛素控制血糖，而外源性胰岛素的药代学特点与生理性胰岛素分泌存在明显区别，再加上患者自身缺乏有效的辅助调节能力，很容易导致血糖大幅波动，极易发生低血糖和糖尿病酮症酸中毒［4］。因此，探索合适的血糖控制策略对脆性糖尿病及其不良事件的防治具有重要意义。

目前，针对脆性糖尿病多采用基础胰岛素加门冬胰岛素每日多次注射治疗，但是当前广泛使用的基础胰岛素包括甘精胰岛素和地特胰岛素，即使在相同时间、相同剂量注射也会出现药效学的不同与波动，且仍有低血糖发生的风险，难以达到平稳降糖的目的。此外，也有通过胰岛移植以及胰岛素泵方法进行治疗，但是从治疗成本上不能满足多数人的需要［4］。德谷胰岛素是新型的可溶性、超长效基础胰岛素，其半衰期接近25 h，作用时间超过 40 h，注射时间更灵活，而有效性和安全性不受影响［7］。基于此特点，更适合脆性糖尿病的治疗。然而，国内关于德谷胰岛素治疗脆性糖尿病的文献尚缺乏。本研究旨在观察德谷胰岛素联合门冬胰岛素治疗脆性糖尿病的有效性及安全性，为临床治疗提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2012 年7 月至2019 年12 月在广东省韶关市铁路医院内分泌科治疗并建立档案的脆性糖尿病患者30 例作为研究对象。收集患者临床资料包括性别、年龄、病程、身高、体重等。纳入标准：患者入组前均采用地特胰岛素或甘精胰岛素联合门冬胰岛素每日四次注射治疗方案降糖，治疗时长至少12 周。所有患者的诊断均符合《实用内分泌学》第3 版脆性糖尿病的诊断标准，即连续数月保持恒定进食量、运动量及胰岛素剂量和注射方法不变，患者仍同时出现以下5 种情况：（1）反复测定每天早上空腹血糖日差变动＞5.55 mmol/L，变动百分率呈 V 形曲线者；（2）每日间尿糖排出量在＞30 g范围内波动；（3）不能预期的低血糖发作；（4）频繁出现尿酮体阳性；（5）血糖日内变动幅度＞11.1 mmol/L，而且无明确原因可查（但须除外Somogyi效应及黎明现象）。排除标准：酮症酸中毒、贫血患者、急性肝肾功能不全、全身严重感染及恶性肿瘤等患者。本研究符合医学伦理原则，所有患者均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法

所有患者入组前均采用地特胰岛素或甘精胰岛素每晚睡前注射，联合门冬胰岛素每日三餐前注射治疗方案降糖，治疗时长至少12 周。所有患者入组后，停用地特胰岛素或甘精胰岛素，改用德谷胰岛素每晚睡前注射继续联合门冬胰岛素治疗12 周，使用动态血糖监测系统观察治疗前后患者的血糖波动情况及低血糖发生情况。

1.3 检测指标

通过生化分析仪检测患者在治疗前后相关指标的变化，包括血浆空腹血糖（FPG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、C 肽（C-P）、糖化血红蛋白（HbA1c）。治疗前后所有患者均使用雷兰动态血糖监测系统进行72小时动态血糖监测，获取血糖波动系数（SDBG）、最大血糖波动幅度（LAGE）和平均血糖波动幅度（MAGE）以及低血糖时间占比等指标。低血糖界定标准为动态血糖监测系统监测血糖值≤3.9 mmol/L；严重低血糖事件定义为任何需要他人帮助的有症状事件［8］。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 入组病例的基础资料

共纳入30 例脆性糖尿病患者，男性居多；5 例为1 型糖尿病，25 例为2 型糖尿病；超重患者占比大于40%，肥胖1 人，见表1。

表1 入组30例患者的基线资料

2.2 德谷胰岛素治疗前后肝肾功能指标变化的比较

入组患者在德谷胰岛素治疗前后肝脏功能差异无统计学意义（P＞0.05）；血清肌酐水平差异无统计学意义（P＞0.05），但血尿酸与尿素氮在治疗后水平下降，差异有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

表2 30例患者治疗前后肝肾功能指标比较（）

表2 30例患者治疗前后肝肾功能指标比较（）

2.3 德谷胰岛素治疗前后血脂指标变化的比较

入组患者改用德谷胰岛素治疗后血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平稍下降，甘油三酯水平略升高，但与治疗前相比均差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 30例患者治疗前后血脂水平比较（）

表3 30例患者治疗前后血脂水平比较（）

2.4 德谷胰岛素治疗前后胰岛素用量、血糖控制指标变化的比较

入组患者改用德谷胰岛素治疗后，剂量较之前的基础胰岛素减少，空腹血糖及糖化血红蛋白水平在治疗后也显著下降，C 肽水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 30例患者治疗前后胰岛素、血糖控制指标比较（）

表4 30例患者治疗前后胰岛素、血糖控制指标比较（）

2.5 德谷胰岛素治疗前后血糖波动指标及低血糖发生情况的比较

入组患者经德谷胰岛素治疗12 周后，行动态血糖监测显示血糖波动指标SDBG、LAGE 和MAGE等水平均较治疗前下降，低血糖时间占比亦较治疗前减少，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

表5 30例患者治疗前后血糖波动情况比较（）

表5 30例患者治疗前后血糖波动情况比较（）

3 讨论

脆性糖尿病由于血糖波动大，患者往往受到代谢紊乱的影响，同时容易发生不可预测的低血糖事件，对患者生命健康造成严重威胁。德谷胰岛素是一种新的基础胰岛素类似物，在1 型糖尿病、2 型糖尿病及妊娠期糖尿病的治疗中与传统胰岛素比已表现出更大优势［8］。然而，目前有关其在治疗脆性糖尿病方面的研究较为缺乏。本研究采用德谷胰岛素联合门冬胰岛素治疗入组30 例，治疗后空腹C肽水平显著升高，空腹血糖、糖化血红蛋白及血糖波动相关指标显著下降，而对肝肾功能及血脂的影响较小，此外低血糖发生少，说明这种方案的治疗效果和安全性均较好，与甘精胰岛素或地特胰岛素联合门冬胰岛素方案比，该方案是更佳选择。

血糖波动和低血糖事件是困扰并严重影响脆性糖尿病患者生活质量的主要原因。本研究中，德谷胰岛素联合治疗可进一步降低空腹血糖和糖化血红蛋白，升高空腹C 肽水平，显著降低SDBG、LAGE及MAGE 等血糖波动指标，同时低血糖时间占比亦明显减少，与其他单独或联合用于糖尿病治疗的相关研究结果一致［12-14］。因此，该治疗方案是安全有效的。

有研究表明，德谷胰岛素的药代动力学不受肝肾功能的影响，即便严重肝肾功能损伤的患者也不需要调整剂量［15-16］。本研究显示在门冬胰岛素餐前注射的基础上联合德谷胰岛素治疗可以降低脆性糖尿病患者的血尿酸与尿素氮水平，且不影响肝脏功能。因此，本研究结果进一步表明德谷胰岛素不仅可以用于肝肾功能损伤患者，也可能对肾功能具有保护作用。

本研究存在一些不足之处。首先，受试者样本量较小，对照人群非同时间段的其他随机对照人群，同一患者在治疗前后的某些不可控因素可能会因时间跨度长而发生改变。其次，入组人群以2 型糖尿病为主，1 型糖尿病患者人数占比较少。第三，安全性方面在不良事件的过程监测及监测种类上研究较欠缺。因此，下一步需要通过开展大样本随机对照研究，增加1 型糖尿病人群数量及全面评估不良事件发生情况对本研究的结果进行验证。

综上所述，本研究结果表明德谷胰岛素联合门冬胰岛素注射可以有效控制脆性糖尿病患者血糖波动，低血糖发生风险小。这种方案对肝功能和血脂水平没有明显影响，但可以改善肾功能和胰岛功能。