Ⅲ期结肠癌患者术前外周血淋巴细胞与单核细胞比值与其预后的关联

陈 雪，汪国风，吴方团，刘泽盛，方士英

(1.皖西卫生职业学院，安徽 六安 237000；2.安徽省六安市人民医院肿瘤医院，安徽 六安 237005；3.安徽医科大学第一附属医院，安徽 合肥 230032；4.皖西学院，安徽 六安 237012)

随着居民生活环境及饮食结构的变化，结直肠癌的发病率逐渐增加。结直肠癌死亡率较高，仅次于肝癌，每年的病死率大约为152/10万[1]。同时结直肠癌患者在被确诊时往往伴随区域淋巴结的转移，影响其术后治疗效果。5年的生存率较低，尤其是Ⅲ期结肠癌患者，仅为50%左右[2]。有研究报道肿瘤患者自身的免疫状态和炎性因子与其术后的预后效果存在一定关联，其中术前外周血淋巴细胞与单核细胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR)作为机体炎性细胞淋巴细胞和单核细胞的组合体，可能与结直肠癌、胃癌和肺癌等多种实体肿瘤的预后有关[3-4]。有研究结果表明，LSR可能是反映结直肠癌患者预后恢复状况的指标之一[5]。本研究对某院2013年1月—2016年12月收治的110例Ⅲ期结肠癌患者进行随访，探讨术前LMR分布情况及其对Ⅲ期结肠癌患者预后恢复的影响，为临床上改善和提高Ⅲ期结肠癌患者术后治疗效果提供科学指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年1月—2016年12月由某肿瘤医院收治的110例Ⅲ期结肠癌患者作为本次研究的对象，其中67例男性，43例女性，年龄43—78岁。病例的入选标准：1)经病理学检查确诊为Ⅲ期结肠癌的患者；2)经结肠癌根治手术治疗，术后行XELOX(奥沙利铂、卡培他滨)方案化疗；3)临床和随访资料完整的患者。排除标准：1)合并严重疾病(肝硬化、肾部疾病或肿瘤)的患者；2)术前接受新辅助化疗的患者；3)术后3个月内因非肿瘤原因死亡的患者。所有患者均接受结肠癌根治手术治疗，且术后病理及随访资料完整。患者在手术前均签署了知情同意书。

1.2 评价指标及随访

本次研究主要评估结肠癌根治术患者术前LMR及其预后情况，根据患者术前血清LMR水平，通过受试者工作特征曲线(ROC)进行LMR截点判断Ⅲ期结肠癌患者术后3年生存情况，从而得出截点值为4.23，根据ROC曲线下面积最大时的血清LMR截点值将患者分为两组，其中LMR<4.23组58例，LMR≥4.23组52例，比较两组患者的临床病理学特征，包括肿瘤部位、肿瘤大小、TNM分期、肿瘤分化程度及术前癌胚抗原水平。在患者出院后2年内每3～6月复查一次，2～3年内每6～12个月复查一次，主要随访患者的生存情况、常规化验检查、肿瘤标志物水平及其他辅助检查，预后指标采用3年生存率评估。截至2019年12月，共随访患者106例患者(96.36%)，随访时间为10～36(中位数31)月。

1.3 统计学方法

本次研究主要采用软件SPSS 20.0进行资料的整理分析，计数资料的表示采用频数或率，采用卡方检验分析患者临床病理因素与术前LMR的关联，以及LMR对患者3年生存率的影响。使用ROC曲线来判断LMR的截点，并采用多因素Cox回归分析影响Ⅲ期结肠癌患者预后的独立因素。检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 该院110例Ⅲ期结肠癌患者不同LMR水平的临床特征比较

根据所纳入110例患者的LMR水平，通过ROC曲线分析出LMR的最佳截点为4.23，其中LMR<4.23组患者58例，LMR≥4.23组患者52例。LMR<4.23与LMR≥4.23组Ⅲ期结肠癌患者在年龄、性别、肿瘤分化程度及肿瘤TNM分期等特征上差异无统计学意义(P>0.05)，右半结肠肿瘤、肿瘤≥4cm及术前癌胚抗原水平≥5μg/L的Ⅲ期结肠癌患者LMR较低(P<0.05)，具体见表1。

表1 影响110例Ⅲ期结肠癌患者术前外周血淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)的单因素分析[n(%)]

2.2 影响Ⅲ期结肠癌患者预后的单因素分析

该院110例Ⅲ期结肠癌患者中，共完整随访106例患者(96.36%)，随访时间为10～36(中位数31)月。所随访的人群3年总生存率为89.62%，LMR<4.23组患者及LSR≥4.23组患者3年生存率分别为83.64%及96.08%，差异具有统计学意义(P<0.05)。将年龄、性别及单因素分析中影响Ⅲ期结肠癌患者预后的因素(肿瘤部位、肿瘤大小及LMR)纳入Cox多因素分析中，结果表明肿瘤部位、肿瘤大小及LMR为影响Ⅲ期结肠癌患者预后的独立因素(P<0.05)，相对于LMR<4.23组患者，LMR≥4.23组患者发生死亡的风险为1.693(1.112～2.574)。具体见表2、表3。

表2 影响Ⅲ期结肠癌患者预后的单因素分析

表3 Ⅲ期结肠癌患者预后的多因素Cox回归分析

图1 Ⅲ期结肠癌患者术前LMR<4.23与LMR≥4.23组生存曲线比较

3 讨论

近些年来，学者逐渐关注机体炎性细胞在肿瘤发生、发展及预后评估之间的作用，例如淋巴细胞、单核细胞及中性粒细胞等。丛喜亮等研究结果表明Ⅱ～Ⅲ期老年胃癌患者术前外周血淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)对其预后存在一定的预测价值，较低的LMR提示患者预后不良的风险增加[6]。闫传武等研究也提示术前LMR与高级别T1期膀胱癌患者预后有关[7]。同时王秀娟研究探讨了术前LMR对上皮性卵巢癌患者预后的作用，也得出低LMR的患者预后较差的结论[8]。然而临床上关于结肠癌患者术前LMR与其预后关联的研究较少，Deng等研究结果表明LMR对于直肠癌患者预后的预测较中性粒细胞与淋巴细胞比值和血小板与淋巴细胞比值更加准确[9]，同时Chan等的研究纳入分析了1623名肠癌患者[10]，也得出了同样的结论。因此本次研究进一步探讨Ⅲ期结肠癌患者术前LMR分布情况及其对Ⅲ期结肠癌患者预后恢复的影响。

机体内的淋巴细胞是消灭肿瘤转移灶及残留肿瘤细胞的关键炎性细胞，已有研究报道淋巴细胞与卵巢癌患者的预后有关[11]。淋巴细胞主要通过浸润到肿瘤微环境中来发挥抗肿瘤的作用。当机体淋巴细胞含量较少时，导致机体CD4+辅助性淋巴细胞下降和CD8+抑制性细胞上升[12]，其参与的机体抗肿瘤反应能力会相应减弱，从而引发机体肿瘤细胞的迅速增殖生长，影响患者的预后。同时，单核细胞的增加与肿瘤的预后存在密切关联，单核细胞可以通过巨噬细胞释放能促进肿瘤生长和转移的细胞因子[13]，包括血管内皮生长因子、表皮生长因子及肿瘤坏死因子-α，从而促进肿瘤的侵袭转移，降低机体抗肿瘤免疫细胞的抵抗能力。因此作为淋巴细胞和单核细胞的综合反映指标，LMR的降低反映机体淋巴细胞的降低及单核细胞的增加，说明机体较高的肿瘤负荷及免疫抑制状态，从而促进了机体肿瘤所诱导的炎性反应，有利于肿瘤细胞的生长转移。

本次研究通过ROC曲线得出LMR的最佳截点为4.23，关于Ⅲ期结肠癌患者术前血清LMR的单因素分析结果显示，右半结肠肿瘤、肿瘤≥4cm及术前癌胚抗原水平≥5μg/L的Ⅲ期结肠癌患者LMR较低，同时关于Ⅲ期结肠癌患者预后的多因素Cox风险比例回归分析结果表明，LMR为Ⅲ期结肠癌患者预后的独立影响因素(HR=1.693，95%CI：1.112～2.574)，与陈建勋的研究结果相似[14]，其关于研究258例Ⅲ期结肠癌患者术前血清LMR与预后的结果显示，术前LMR较低的患者预后效果较差。在肿瘤的发生、发展过程中，炎性细胞发挥着重要的作用，如参与肿瘤细胞的增殖、脱落及迁移[15]。有研究报道称LMR还可预测弥漫大B细胞淋巴瘤及滤泡性淋巴瘤患者的预后情况[16-17]，表明LMR能反应机体免疫以及肿瘤微环境并且对肿瘤患者具有独立的预后意义，可作为判断患者长期生存预后的指标。

综上所述，Ⅲ期结肠癌患者血清中LMR水平可能是影响Ⅲ期结肠癌患者预后的独立因素。目前临床上在对Ⅲ期结肠癌患者进行治疗过程中，需要关注预后相关的生物标志物，来更好的评估和优化癌症患者的治疗效果。LMR在临床上检查操作方便且价格相对低廉，可以考虑用于临床上对癌症患者预后的评价。本次研究结论受限于单中心回顾性研究的设计，且样本量不足，仍需多中心大样本的前瞻性研究进行验证。