丙氨酰谷氨酰胺辅助奥曲肽与乌司他丁治疗老年急性胰腺炎的效果

王建馗，刘娟

(1.延安市人民医院消化内科，陕西 延安 716000；2.延安市中医医院消化内科，陕西 延安 716000)

急性胰腺炎指多种原因引起的胰腺内胰酶激活，导致胰腺组织水肿、出血、坏死的炎症反应，临床发病率较高，多发生于过量饮酒、暴饮暴食后，具有发病急、进展快、预后差等特点。患者主要表现为血胰酶增高、腹痛、发热等，严重者可出现休克甚至死亡，需及时诊治。合理、有效的治疗方案是控制急性胰腺炎病情、改善患者预后的关键，急性胰腺炎的临床治疗以非手术治疗为主，奥曲肽和乌司他丁是治疗急性胰腺炎的常用药物，奥曲肽属生长抑素类似物，有降低胰管内压和抑制胰液分泌的作用，乌司他丁可有效控制炎症，保护急性胰腺炎患者脏器功能，两者联合治疗急性胰腺炎的疗效已得到临床认可[1-2]。研究表明，感染是导致急性胰腺炎患者病情恶化甚至死亡的重要因素，而肠源性感染在疾病进展过程中起到了推动作用[3]。因此，应加强重症急性胰腺炎治疗过程中对肠道衰竭的重视。Ala-Gln作为肠外营养的重要组成部分，具有保护肠黏膜屏障功能及预防肠源性感染作用[4]。本研究旨在探究丙氨酰谷氨酰胺辅助奥曲肽与乌司他丁治疗老年急性胰腺炎的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2019年3月收治的延安市人民医院消化内科和延安市中医医院消化内科96例老年急性胰腺炎患者作为研究对象。根据不同治疗方法将患者分为两组，每组48例。观察组：男27例、女21例；年龄61～74岁，平均(63.43±4.07)岁；病程3～23 h，平均(10.68±2.32)h；Marshall评分2～11分，平均(5.81±0.69)分；急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ 9～22分，平均(12.43±3.07)分。对照组：男29例、女19例；年龄61～75岁，平均(63.58±4.19)岁；病程2～24 h，平均(10.71±2.35)h；Marshall评分2～14分，平均(5.97±0.87)分；急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ 8～24分，平均(12.45±3.19)分。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均签署知情同意书。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合急性胰腺炎诊断标准[5]，经影像学检查确诊；②年龄≥60岁；③血清淀粉酶和(或)脂肪酶超正常水平3倍及以上；④多脏器功能障碍改良Marshall评分不低于2分；⑤急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ不低于8分。排除标准：①心、肺、肾等重要脏器严重功能不全者；②合并糖尿病、恶性肿瘤、心脑血管疾病；③存在胰腺坏死合并感染、胰腺脓肿等严重并发症；④精神疾病患者；⑤易过敏体质或对本研究药物过敏者；⑥7 d内死亡者；⑦哺乳期、妊娠期女性。

1.3方法 患者入科后，立即予以吸氧、禁食、禁饮、纠正水电解质紊乱、维持酸碱平衡、常规抗生素预防感染等基础治疗。对照组：应用奥曲肽(广东星昊药业有限公司生产，批号：20150827、20170915，1 mL∶0.3 mg)和乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司生产，批号：20161108、20180711；2 mL∶10万单位)联合治疗，奥曲肽0.6 mg/次，0.9%氯化钠注射液500 mL充分稀释后，以25 μg/h速度，持续静脉滴注，每日1次，连续7 d为1个疗程；乌司他丁10万单位/次，5%葡萄糖溶液250 mL充分稀释后，2 h内滴完，每日2次，连续7 d为1个疗程。观察组：在对照组基础上，加用丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln，武汉大安制药有限公司生产，批号：20160202、20180112；50 mL∶10 g)，20g/次，5%葡萄糖注射液500 mL充分稀释，静脉滴注，每日1次，连续7 d为1个疗程。

1.4疗效评判标准 参照2015版中国急性胰腺炎多学科诊治共识[6]疗效标准进行评估，显效：经治疗，实验室、影像学各项客观指标基本正常，各项体征、症状基本消失；有效：经治疗，实验室、影像学各项客观指标好转，各项体征、症状改善；无效：未达上述标准。总有效率=(有效例数+显效例数)/总例数×100%。

1.5观察指标 ①病情改善情况：记录症状消失时间、体温恢复正常(腋温36.1～37 ℃)时间、血淀粉酶恢复正常(20～90 U/L)时间、胃肠减压时间、住院时间。②微循环：分别于治疗前、治疗7 d后，采用微循环监测仪及旁流暗视野成像采集稳定、清晰舌下微循环影像，用荷兰Microvision公司AVA3.0分析软件对微循环影像进行半定量分析，测定灌注血管密度(perfusion vessel density，PVD)、灌注血管比例(proportion of perfusion vessels，PPV)、微血管流动指数(microvascular flow index，MFI)。③氧化应激：分别于治疗前、治疗7 d后，取患者空腹静脉血3 mL，静置1.5 h，3 000 r/min离心10 min，取上清液，以硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛(malondialdehyde，MDA)，以酶速率法(37 ℃)法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutas，SOD)，以Fenton反应及Gress显色原理测定活性氧类(reactive oxy gen species，ROS)，所用试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 结 果

2.1两组治疗效果比较 观察组总有效率高于对照组为[95.83%(46/48)比81.25%(39/48)](χ2=5.031，P=0.025)，观察组疗效优于对照组(Z=-3.630，P<0.001)，见表1。

表1 两组急性胰腺炎患者治疗效果比较 (例)

2.2两组病情改善情况比较 观察组症状消失时间、体温恢复正常时间、血淀粉酶恢复正常时间、胃肠减压时间、住院时间均明显短于对照组(P<0.01)，见表2。

表2 两组急性胰腺炎患者病情改善情况比较

2.3两组治疗前后PVD、PPV、MFI比较 治疗前后PVD、PPV、MFI的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间PVD、PPV、MFI的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；PVD、PPV、MFI的时点间与组间存在交互作用(P<0.01)，且观察组PVD、PPV、MFI变化幅度较对照组明显，见表3。

表3 两组急性胰腺炎患者治疗前后PVD、PPV、MFI比较

2.4两组治疗前后SOD、MDA、ROS比较 两组治疗前后SOD、MDA、ROS的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；不考虑测量时间，两组间SOD、MDA、ROS的主效应差异有统计学意义(P<0.01)；SOD、MDA、ROS的时点间与组间存在交互作用(P<0.01)，且观察组SOD、MDA、ROS变化幅度较对照组明显(P<0.05)，见表4。

表4 两组急性胰腺炎患者治疗前后SOD、MDA、ROS比较

3 讨 论

急性胰腺炎是消化内科常见危急重症，需及时诊治，否则易引起胰腺出血、坏死，或发展为重症胰腺炎，其病情复杂，发展迅速，并伴有多种并发症，对患者生命安全有严重威胁。急性胰腺炎发病机制尚未完全明确，多与过量饮酒、暴饮暴食、胆管内结石等因素引起的胰酶异常激活有关。目前，临床治疗急性胰腺炎主张非手术治疗，尤其是老年急性胰腺炎患者，由于机体功能衰退，难以耐受手术，药物治疗成为老年急性胰腺炎首选治疗方法。

奥曲肽是人工合成八肽化合物，其药理作用与天然激素相似，具有较强抑制生长激素、胰岛素、胰高血糖素作用，同时能降低内脏血流，抑制胃动素、胃泌素、胰高血糖素分泌，起到保护胰腺细胞效果，并可预防部分并发症[7]。乌司他丁是从人尿中提取精制的蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性[8]。汤小龙等[9]研究指出，乌司他丁可抑制胰蛋白酶分泌及合成，有控制炎症因子释放及其级联反应作用，从而减轻对胰腺器官损害。张学峰[10]研究证实，乌司他丁联合奥曲肽治疗对重症急性胰腺炎具有积极意义。

谷氨酰胺(Gln)是一种游离氨基酸，正常生理情况下，Gln是非必要氨基酸，当机体出现危重疾病时，Gln呈明显缺乏状态[11]。急性胰腺炎发生后，肠道Gln消耗增加，利用率显著降低，影响肠道细胞分化及黏膜细胞更新，在急性胰腺炎进展过程中，Gln缺乏会引起肠道细菌易位和免疫功能紊乱，甚至出现肠源性感染。因此，及时补充外源性Gln对急性胰腺炎治疗十分必要。Ala-Gln在体内可分解为丙氨酸和谷氨酸，直接有效补充外源性Gln以满足机体代谢需求。王刚等[12]研究表明，Ala-Gln通过促进肠黏膜上皮细胞谷胱甘肽合成，减少氧化应激反应，防止肠黏膜上皮细胞受损继而减缓急性胰腺炎时肠道上皮细胞凋亡，最终起到保护肠黏膜的作用。相关动物实验表明，肠内或肠外营养添加Ala-Gln的重症急性胰腺炎大鼠肿瘤坏死因子-α及热激蛋白70水平降低，肠道局部体液免疫及细胞免疫功能显著提高，保护了肠道免疫功能屏障，对重症急性胰腺炎起到治疗作用[13]。魏丹和王安萍[14]研究指出，Ala-Gln具有维持小肠形态、保持肠道功能完整性、促进肠黏膜增生的作用。

为进一步提高老年急性胰腺炎的治疗效果，本研究以Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁治疗，结果提示，观察组总有效率显著高于对照组，且症状消失时间、体温及血淀粉酶恢复正常时间、胃肠减压时间、住院时间均明显短于对照组，提示Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁能快速改善老年急性胰腺炎患者的症状，有利于患者恢复和缩短住院时间。采用Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁的联合用药可多层次、多靶点发挥抗急性胰腺炎作用，三药联合起到协同增强作用，能够进一步提高疗效。微循环障碍推动了急性胰腺炎发生及发展，其持续存在可造成局部组织缺氧及氧摄取障碍，积极纠正微循环障碍对改善急性胰腺炎预后具有重要意义[15-16]。本研究中，观察组治疗后PVD、PPV、MFI均明显高于对照组，提示Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁可改善老年急性胰腺炎患者的微循环，可能是通过Ala-Gln降低炎症细胞因子释放，抑制体内白细胞过度激活，防止其对自身组织损害，抑制急性胰腺炎全身炎症反应综合征及后继“瀑布样”反应[17]。章子函和李立平[18]研究指出，氧化应激作为急性胰腺炎发病机制中的重要调节器，在病程进展中起重要作用。急性胰腺炎炎症反应时，大量ROS和MDA形成，抗氧化物质SOD减少，氧化因子增多，削弱机体抗氧化能力，继而出现胰腺腺泡细胞损伤和微循环障碍，进而导致间质水肿及出血，诱发局部及全身并发症[19-20]。本研究结果显示，观察组治疗后SOD、MDA、ROS改善较对照组明显，提示Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁可改善老年急性胰腺炎的氧化应激反应，可能与Ala-Gln能阻碍全身炎症反应进展有关[21]。

综上所述，Ala-Gln辅助奥曲肽与乌司他丁治疗老年急性胰腺炎的效果显著，可迅速缓解症状，改善微循环，减轻氧化应激反应。