CTRPs在心脏重构中的作用及其运动调控的分子机制

唐菊丽，柳华，杨翼

(武汉体育学院a.研究生院，b.健康科学学院，c.体质监测与慢病干预研究中心，武汉 430079)

中国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，针对心血管疾病的防治工作仍充满挑战。据国家心血管疾病中心统计，目前心血管疾病患病人数约3.3亿，其死亡率在所有致死病因中居首位[1]。中国心血管疾病负担日益加重，已成为重大的公共卫生问题，故防治心血管疾病十分紧迫。不适宜刺激和疾病(长期超负荷运动、衰老、肥胖、糖尿病、心肌梗死等)均可增加心血管疾病的患病风险，使心脏发生病理性重构，导致心肌间质纤维化、心肌细胞凋亡、病理性肥大以及心肌血管生成障碍等病理变化。心脏病理性重构是导致多种心血管疾病发展为心力衰竭的重要原因[2]。作为健康生活方式的重要组成部分，“运动是良医”理念已深入人心。适宜运动诱导的心脏生理性重构不仅能促进正常人群心脏健康，还能降低心血管疾病发生率，改善患者的心功能[3-4]。近年来，关于补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(complement-C1q/tumor necrosis factor-related proteins，CTRPs)的研究取得较大发展，其在调节内分泌、免疫和心血管系统的生理代谢方面发挥重要作用[5]。现就CTRPs在心脏重构中的作用及其运动调控的分子机制予以综述。

1 CTRPs概述

CTRPs是一类高度保守的脂联素同源类似物家族，属于脂肪细胞因子家族成员，其结构包含N端信号肽、短的可变区、胶原样结构域及C端与补体C1q同源的球形结构域。CTRPs家族有15个成员，其中CTRP1、CTRP3、CTRP5、CTRP6和CTRP9对病理性心脏重构具有调节作用。

CTRP1主要存在于基质血管细胞中，是判断心肌梗死的重要指标之一。有研究显示，急性心肌梗死组患者的CTRP1水平明显高于正常对照组[6-7]，且冠状动脉疾病患者的血清CTRP1水平随疾病严重程度而升高[8]。缺乏CTRP1小鼠在缺血再灌注损伤后的心肌梗死面积显著增加，同时伴有细胞凋亡和炎症反应，而补充外源性CTRP1后，细胞凋亡与炎症反应明显减轻，提示CTRP1是一种具有抗凋亡和抗炎作用的外源性心肌保护因子[9-10]。

CTRP3主要表达于脂肪组织，以内分泌的形式经循环到达机体多个组织器官[11]，对心脏和冠状动脉具有保护作用，且可抑制左心室重构。CTRP3在体内表达不受糖脂代谢的影响，在整个过程中能够稳定地发挥心脏保护作用[11-12]。

CTRP5大量表达于血清和脂肪细胞中，其表达水平与代谢疾病密切相关[13-14]。研究发现，支架内再狭窄患者的血清CTRP5水平明显高于经皮冠状动脉介入治疗术后未狭窄患者，提示血清CTRP5水平升高可作为急性心肌梗死后的危险指标[15]。

CTRP6也存在于基质血管细胞中，主要参与细胞增殖、脂质代谢、胰岛素敏感性、能量平衡和心脏保护等[16-17]。其表达具有性别差异，与雄性小鼠相比，雌性小鼠脂肪组织中的CTRP6信使RNA水平明显升高[16]。在人体中，心肌过表达CTRP6可抑制心肌间质纤维化，显著改善心肌梗死后的心功能[18]。

在CTRPs家族中，CTRP9与脂联素的同源性最高且与其具有共同受体，可参与调节糖脂代谢和内皮功能，在正常心脏局部特异性高表达，对心血管疾病作用广泛，而在糖尿病小鼠和心脏缺血再灌注损伤后血清CTRP9水平降低[19-20]。CTRP9是一种重要的心脏保护因子，外源性补充CTRP9能够保护缺血心肌，当CTRP9增加到1 μg/mL时保护作用明显，但持续增加剂量并不具有叠加效应[21]。

2 CTRPs对心脏重构的作用

心脏主要由心肌间质、心肌细胞和心肌血管构成[3]。因此，CTRPs对心脏重构的作用主要表现在对三者的影响上，其可抑制心肌间质纤维化，抑制心肌细胞凋亡和病理性肥大以及促进心肌血管新生。CTRPs对心脏重构的影响及其运动调控的作用机制见图1、表1。

Exercise：运动；CTRP：补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白；Akt：蛋白激酶B；mTOR：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；ACC：乙酰辅酶A羧化酶；AMPK：AMP活化蛋白激酶；TGF-β1：转化生长因子-β1；TLR4：Toll样受体4；NF-κB：核因子κB；Smad2/3:膜受体调控蛋白Smad2/3；HIF-1α：缺氧诱导因子1α；VEGF：血管内皮生长因子；PGC-1α：过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α；RhoA：Ras同源基因家族成员A；MRTF-A：心肌素相关转录因子A

表1 CTRPs对心脏重构的影响及其运动调控的作用机制

2.1抑制心肌间质纤维化 心肌间质纤维化是指由于细胞外基质合成增加而降解不足导致的细胞外基质过度沉积的病理变化，是导致心脏功能障碍和心电异常的主要诱因[22-23]。CTRP3、CTRP6、CTRP9均可抑制心肌梗死大鼠心肌间质纤维化的发生。

CTRP3可通过激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)诱导的Smad3核转位及与P300结合，减少成纤维细胞数量及其增殖和迁移，减少Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白表达，进而发挥抑制心肌梗死大鼠心肌间质纤维化的作用[22]，且无论在体内还是体外CTRP3均能发挥该作用[24]。

CTRP6可通过抑制成纤维细胞与心肌成纤维细胞间的转换及TGF-β1诱导的成纤维细胞迁移，从而抑制心肌梗死后的心肌间质纤维化[25]。进一步实验表明，大鼠心肌细胞胞质内表达的CTRP6可通过抑制TGF-β1诱导的Ras同源基因家族成员A活化及心肌素相关转录因子A核转位，减少心肌成纤维细胞分化、迁移和细胞外基质蛋白表达，从而减缓心肌梗死后的心肌间质纤维化进程[9,26]。

CTRP9可通过减少Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白表达来抑制左心房纤维化，心肌梗死大鼠血管注射CTRP9 7 d后TGF-β1水平降低，推测其可能通过抑制Toll样受体4/核因子κB/Smad2/3蛋白信号通路实现[27]。因此，外源性注射CTRP9有望成为心肌梗死早期有效的备选疗法之一。

2.2抑制心肌细胞凋亡和病理性肥大 心血管疾病成为死亡的主要原因是成年心脏的再生能力有限[28]。因此，单个成人心肌细胞主要通过增大细胞体积以减小心室壁应力。心肌细胞生理性肥大可保存或增强收缩功能，不会出现间质纤维化和细胞凋亡，而病理性肥大通常伴有Ⅰ型胶原蛋白和肌成纤维细胞活性增加，间质纤维化以及心肌细胞凋亡，最终发展为心力衰竭[29]。根据目前的研究结果，CTRPs家族中的CTRP1、CTRP3、CTRP5、CTRP9均可抑制心肌细胞凋亡。

CTRP1过表达可激活CTRP1-Sirt1-核因子E2相关因子2，提高经脂多糖处理小鼠的存活率和心功能，抑制心肌炎症、氧化损伤和细胞凋亡，而不影响正常代谢[30]。另外，CTRP1还能够逆转血管紧张素Ⅱ诱导的病理性心肌肥厚，其具体机制为CTRP1通过磷酸二酯酶1～4/环腺苷酸/蛋白激酶A/肝激酶B1途径激活AMPK，而AMPK在预防心肌细胞病理性肥大和缺血再灌注损伤中具有重要作用，因此靶向给予CTRP1可能是逆转病理性心肌肥厚的一种有效治疗策略[31]。

脂肪因子培养基能减少缺氧诱导的心肌细胞凋亡，对离体培养的心肌细胞具有保护作用。然而当该培养基中CTRP3水平降低时，其心肌保护作用减弱，进一步研究证实内源性CTRP3可通过激活下游蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，抑制心肌细胞凋亡，从而改善病理性心脏重构和心功能[32-33]。

心肌梗死后心肌细胞缺血缺氧不仅会直接导致心肌细胞线粒体损伤，同时也能上调心肌细胞CTRP5的表达和分泌。研究显示，CTRP5可通过激活AMPK调节心肌细胞脂肪酸代谢，从而抑制心肌细胞凋亡[32]。

CTRP9可通过促进心肌细胞中蛋白激酶A和AMPK下游靶点乙酰辅酶A羧化酶磷酸化，激活自噬和抗凋亡途径，进而发挥抑制心肌细胞凋亡、保护缺血心肌、改善心肌细胞病理性肥大的作用[34]。研究发现，使用腹腔植入渗透泵给予急性心肌梗死小鼠6周的CTRP9干预可以增加动物存活率，显著减少心肌细胞凋亡[35]。

2.3促进心肌血管新生 血管新生被认为是维持灌注的一种整体反应，也为心肌细胞肥大等过程提供充足的营养供应[36]，对于改善心脏重构、维护心功能具有重要意义。CTRPs家族中的CTRP3、CTRP5、CTRP9均有促进心肌血管新生的作用。

外源性给予CTRP3可激活蛋白激酶B/缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路，促进心肌梗死大鼠梗死边缘区血管再生[37]。进一步研究发现，CTRP3可通过激活胞外信号调节激酶1/2和促分裂原活化的蛋白激酶促进内皮细胞和血管平滑肌细胞增殖；此外，CTRP3预处理的心肌细胞培养基可显著增加血管内皮细胞管状结构形成[38]。

CTRP5可浓度依赖性地诱导基质金属蛋白酶2、细胞周期蛋白D1和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在人主动脉血管平滑肌细胞中表达，从而促进人主动脉血管平滑肌细胞增殖和迁移，进而增加血管韧性并促进血管新生[39]。

CTRP9参与血管稳态，用CTRP9孵育人脐静脉血管内皮细胞可减轻氧化型低密度脂蛋白诱导的内皮损伤，促进人脐静脉血管内皮细胞增殖，加速其迁移和新生血管的形成[40]。但CTRP9的血管内皮保护作用依赖于AMPK/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α信号通路[41]。

2.4运动对心脏重构的影响及其CTRPs的调节

2.4.1运动对心肌间质的影响及其CTRPs的调节 有氧运动和间歇运动均能促进CTRPs表达[42-43]，进而发挥抑制心肌间质纤维化的作用。但运动强度存在一个安全上限，超过此上限可能会导致心肌胶原沉积增加，促进心肌间质纤维化[44]。对于运动员，心肌间质纤维化程度与从事耐力运动的强度和年限显著相关，而与年龄、体重、身高和体表面积等无关[45]。此外，有氧运动、间歇运动也能延缓老年大鼠、自发性高血压大鼠、2型糖尿病大鼠的心肌间质纤维化进程，且中等强度运动对大鼠心肌间质纤维化的改善作用要优于高强度运动[46-48]。

研究表明，CTRP6能够抑制TGF-β1诱导的心肌成纤维细胞分化、迁移和细胞外基质蛋白表达[49]。且高强度运动组TGF-β1水平均显著高于安静组和中等强度运动组，这种差异随着运动时间的增加而加大；而中等强度运动组与安静组TGF-β1水平差异无统计学意义[22]。因此推测，长期高强度耐力运动可能通过抑制CTRP6表达，上调TGF-β1，从而促进心肌间质纤维化进程；中等强度运动不影响CTRP6的表达水平，与张凤[50]的研究结果一致。

2.4.2运动对心肌细胞的影响及其CTRPs的调节 有氧运动可抑制心肌细胞凋亡，从运动时长看，长期有氧运动小鼠的心肌细胞凋亡指数明显低于短期有氧运动小鼠[51]。从运动强度看，低强度和中等强度运动均能提高抗凋亡的信号强度，但仅中等强度运动能够显著降低心肌细胞凋亡水平[52]。对于不同年龄段大鼠而言，游泳运动可降低老龄大鼠心肌细胞凋亡水平而不影响成年大鼠心肌细胞凋亡过程[53]。且运动能够改善压力超负荷、衰老等病理刺激引起的心肌细胞肥大[54-55]。

研究显示，8周有氧运动可显著升高CTRP3和CTRP5表达水平[43]。且8周间歇跑台运动能有效增加CTRP3基因转录和蛋白表达，尤其是心肌梗死边缘区CTRP3的表达，从而激活下游蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路，抑制心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡，改善心肌梗死心脏病理性重构，且心肌梗死心脏功能改善与CTRP3水平升高呈正相关[42,56]。

不同强度的负荷运动对CTRP9的影响不同，健康受试者单次高强度间歇训练后即刻血清CTRP9水平显著上升，且与AMPK显著相关，AMPK是生物能量代谢调节的关键分子，能够保护心肌细胞，抑制细胞凋亡[57]。因此推测，CTRP9与细胞凋亡也存在一定联系，有待进一步研究证实。

2.4.3运动对心肌血管的影响及其CTRPs的调节 运动可以动员、激活血管生成因子的表达与分泌，耐力运动和抗阻训练均可诱导血管新生[58]。高强度间歇训练可在4周内诱导内皮细胞增殖和毛细血管生长[58]。也有研究显示，抗阻运动对血管生成有积极影响[59]，机械振动则可加速血管再灌注，升高血管再生调节因子的表达水平[60-61]。因此，乳酸阈值水平以上的训练均会诱导新血管的生长。席悦[62]研究发现，以下三种运动对血管新生均有促进作用，且抗阻训练>间歇运动>机械振动。宋伟等[63]比较了持续运动与间歇运动对心脏血管新生的影响，结果显示持续和间歇运动可促进心肌梗死边缘区血管新生，且间歇运动的保护效应大于持续运动。

有研究通过对8名健康青年男性进行单次高强度间歇训练后发现，TNF-α和CTRP1水平显著升高；TNF-α可刺激人的脂肪细胞分泌CTRP1，而TNF-α能够上调血管内皮细胞中血管内皮生长因子受体-2的表达，并诱导人脐静脉血管内皮细胞增殖，促进血管新生[57]，因此推测CTRP1可能间接参与运动引起的血管新生。

杜丽[64]对20只高血压雄性大鼠(4周龄)进行6周无负重游泳训练后，测得心肌组织中CTRP9水平显著升高，说明游泳运动可上调CTRP9/脂联素及其受体1/AMPK/内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮信号通路，促进血管舒张，减轻心肌缺血损伤，预防内膜增厚并防止血管重构[40,65]。

3 小 结

以往研究多将CTRPs作为用药靶点，注重外源性给予CTRPs，忽略了运动对CTRPs的调控作用。不同强度负荷的运动对CTRPs的影响有一定差异，有氧运动和间歇运动均能促进CTRPs表达，但运动强度决定了CTRPs改善心肌间质纤维化，抑制心肌细胞凋亡及诱导血管新生的效果，中等强度运动引起的CTRPs变化对心脏重构的作用要优于高或低强度运动。但由于研究对象、运动干预方式、取样时间、测试方法等因素的影响，目前对部分CTRPs的心脏重构作用仍有待进一步完善，对运动后CTRPs的升高程度、维持时间、网状调节作用、变化规律及其对身体的影响也有待进一步探索。因此进一步寻找改善心脏重构的最佳运动方式及强度，将为不同状况人群制订精细化、个性化、针对性运动处方提供新思路。