持续葡萄糖监测的应用现状

马羽琦，郗光霞

(山西白求恩医院内分泌科，太原 030032)

血糖波动一般表现为血糖水平的不稳定变化状态，其中包含短期血糖波动和长期血糖波动。糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)能够体现糖尿病患者血糖长期控制水平，但它并不能反映日内和日间血糖波动。Ceriello等[1]研究表明，血糖波动对糖尿病慢性并发症的产生影响较大。血糖波动可通过氧化应激、染色质重塑等机制导致内皮细胞功能紊乱，进而促进糖尿病慢性并发症的发生、发展[2]。一项对240例无心血管疾病的2糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)(HbA1c≤7.0%)患者的观察性研究，根据Framingham风险评分进行分组(低风险组72例、中风险组78例、高风险组90例)，结果发现，HbA1c控制良好T2DM患者的血糖水平标准差和平均血糖波动幅度水平均随10年心血管疾病风险增加而显著增加(P<0.01)，且Framingham风险评分与年龄、血压、血糖水平标准差和平均血糖波动幅度呈正相关(P<0.01)[3]。另外，短期血糖波动还与视网膜病变、周围神经病变等多种慢性糖尿病并发症风险密切相关[4-5]，因此，短期血糖波动监测对糖尿病的防治至关重要。持续葡萄糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)可显示一段时间内的血糖全貌，为控制血糖波动提供了技术支持。同时，CGM技术是对传统血糖监测的有效改进，目前在临床上已经得到广泛应用。根据CGM的技术特性，可将其分为回顾性CGM、实时性CGM(real-time continuous glucose monitoring，RT-CGM)和按需读取式CGM(incremental center of gravity matching，iCGM)。现就CGM的应用现状予以综述。

1 CGM的发展历程

最早尿糖水平作为调整降糖药物(尤其胰岛素)剂量的标准，但随着血糖仪的研发，自我血糖监测的临床效用备受质疑；而CGM的出现也同样面临了实用性与测量准确性的问题。1967年，有学者采用动物模型实现了持续远程葡萄糖监测[6-7]。1999年，首台回顾性CGM系统获得了美国食品药品管理局批准[8]，第一次完成了简便“全景式”对个体全天葡萄糖的瞬息波动观察。为了进一步开发利用CGM的优势，使其应用更加规范，2009年12月，由中华医师学会糖尿病学分会制订的《中国动态血糖监测临床应用指南》颁布实施，规范了CGM的临床应用；随着CGM技术的不断革新，2005年，RT-CGM系统开始在临床应用，该系统不仅具有实时显示监测功能，还可对高、低血糖进行报警和预警；因此，2012年中华医师学会糖尿病学分会对首部指南进行了第一次更新，新指南除增加了RT-CGM的相关内容外，还提供了中国人群的研究证据[9]。2014年，扫描式葡萄糖监测(flash glucose monitoring，FGM)获批在欧盟上市，2016年FGM获国家食品药品监督管理总局批准上市，该技术避免了指血校准的创伤，仅需扫描即可获得葡萄糖值，同时还可提供14 d的动态葡萄糖图谱[10]。2017年国际糖尿病先进技术与治疗大会发布的《持续葡萄糖监测应用国际共识》中将CGM分为回顾性CGM、RT-CGM和iCGM，并将FGM视为iCGM的代表[11]。为了使新技术能更好地应用于临床，我国血糖监测专家充分参考FGM的国际共识及指南，基于现有循证医学证据，制订了《中国扫描式葡萄糖监测技术临床应用专家共识》[9]，以指导FGM的临床应用。

2 回顾性CGM和RT-CGM

2.1CGM技术 CGM主要由葡萄糖传感器、发射器、记录仪、传感器辅助植入装置、分析软件和显示器等部分组成。使用时，借助助针器将葡萄糖感应器埋入患者腹部皮下，葡萄糖传感器上附带葡萄糖氧化酶，可与组织液中的葡萄糖反应进而产生电信号，其化学反应机制包括葡萄糖与氧气在酶的作用下产生过氧化氢(H2O2)，H2O2在一定的电压下释放电子，电子产生的电流信号会传输到发射器中，即测量的电流信号，当输入校正的指血后，电流值即会转化为葡萄糖值；体内的葡萄糖浓度越高，就会产生越多的H2O2，H2O2越多，所产生的电流就越大，故电流信号和葡萄糖浓度是呈比例的；记录器接收电信号频率一般为10 s/次，将每5分钟得到的平均值记录为1个血糖值，每天共可记录288个血糖值，受检者佩戴CGM期间定期取指血进行血糖值的校正，频率≥4次/d，同时要将运动、进餐、服用降糖药物等可能造成血糖波动的情况输入系统，待测量完毕后，将所有结果导入到计算机，计算出患者的葡萄糖动态变化信息[12]。

2.2回顾性CGM应用现状 回顾性CGM的特点为短期盲测，对测得的结果进行回顾性评估分析，可不受干扰地找到血糖波动规律，针对性地调节治疗方案，故临床适用广，科研及临床试验应用性强；此外，回顾性CGM还具有安装便捷、利于操作等特点。回顾性CGM在校准机制方面与RT-CGM不同，是采用24(±12)h滚动内的校准点计算法。

回顾性CGM的优势在糖尿病患者中积累了一定的循证证据。Allen等[13]将回顾性CGM作为教育工具，对52例患者进行分析，结果发现，CGM能够协助患者的血糖水平控制及减轻体重水平。而另一项研究则观察到，回顾式CGM组在入组过程中的血压水平较血糖水平标准差组降低，但并不能确定是否为独立影响因素[14]。Tanenberg和Welsh[15]研究发现，使用回顾性CGM指导降糖治疗的调整，可减少低血糖发生的频率。Feig等[16]研究表明，回顾性CGM与妊娠期血糖控制的提升及巨大胎儿风险降低有关。Weinstock等[17]研究显示，回顾性CGM较自我血糖监测在血糖控制不佳的老年患者中可捕获到更多的低血糖。此外，还有研究显示，在胃旁路手术后，与混合餐试验相比，回顾性CGM在发现低血糖方面效果更佳；而在囊性纤维化患者的血糖代谢紊乱评估方面，回顾性CGM或许比口服葡萄糖糖耐量试验更有效[18]。有研究显示，回顾性CGM增加了体力活动，改善了血糖，并抑制了并发症的发生[19-20]。

对门诊糖尿病患者应用回顾性CGM是一种新型的糖尿病管理模式。首先，方便门诊患者的全天血糖波动检测，能够及时调整治疗方案；其次，通过门诊CGM的应用及良好运转，由点及面，逐步在医师和患者中普及CGM理念；第三，增加了糖尿病患者对血糖控制的治疗依从性。回顾性CGM研究在临床研究中显示出的优势包括改善血糖及体重水平、提高低血糖发现率以及对门诊糖尿病患者的管理，对于特殊人群(如老人、孕妇)也有相应获益。

2.3RT-CGM应用现状 RT-CGM作为目前临床广泛应用的新型血糖监测技术，可方便患者实时监测血糖水平并及时做出治疗方案的选择，其监测的数据还能够成为临床医师就诊复查或调整治疗方案的参考依据。RT-CGM的技术原理与回顾性CGM相似，在提供即时葡萄糖值的同时提供高、低血糖报警和预警功能，协助患者进行即时血糖调节，但在实行治疗方案调整前必须采用血糖仪自测血糖，以进一步证实其有效性[21-22]。另外，RT-CGM还可与持续皮下胰岛素输注系统(即胰岛素泵)和CareLink治疗管理系统整合为一体，即糖尿病3C系统，进而实现糖尿病的综合管理[23]。

目前循证医学数据证实，CGM主要的临床获益包括：在成人患者中，对HbA1c>7%的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者采用RT-CGM，能够在控制低血糖风险的基础上同时使HbA1c水平降低；对HbA1c<7%的T1DM患者采用RT-CGM，能够使患者低血糖的发生风险降低；在青少年患者中，探头使用的频率与其获益成正比[24]。另外，Zhou等[25]的多中心试点研究证实，RT-CGM在监测大的葡萄糖范围值的7 d里，数值仍然具有客观准确性。另外，Hirsch等[26]研究了12～72岁用胰岛素泵治疗的T1DM患者，通过对比传感器增强型胰岛素泵组与自我血糖监测的胰岛素泵患者HbA1c降低的程度，发现半年后传感器增强型胰岛素泵组较自我血糖监测的胰岛素泵患者的HbA1c水平改善显著，且使用探头较频繁的患者其血糖控制更佳。Bergenstal等[27]对156例成人T1DM患者进行了类似的研究，结果显示，治疗1年后无论是成人组还是患儿组，传感器增强型胰岛素泵组平均HbA1c水平降低更为显著，且HbA1c达标率更高；此外，HbA1c降低程度同CGM监测频率相关度较高，而两组患者的体重或糖尿病酮症酸中毒发生率的差异则无统计学意义(P=0.58)。

近期一项为期6个月的多中心、开放标签、平行、随机对照试验，采用RT-CGM观察了141例采用每日多次胰岛素注射(multiple daily injections，MDI)治疗的T1DM患者的低血糖发生率和严重程度，结果显示，RT-CGM治疗患者每28天的低血糖事件平均数从10.8(SD 10.0)降至3.5(SD 4.7)、低血糖事件发生率下降了72%，说明RT-CGM的使用减少了MDI治疗的T1DM患者低血糖事件的发生[28]。Ruedy等[29]同时观察了116例使用MDI治疗的、≥60岁的成人T1DM和T2DM患者，结果发现，在使用MDI的T1DM和T2DM年龄≥60岁的成人中，CGM的使用率较高，且能改善HbA1c并降低血糖变异性。另有研究显示，RT-CGM也是妊娠糖尿病患者较好的血糖监测方法，联合使用胰岛素泵可降低妊娠中期和妊娠晚期HbA1c值[30]。另外，RT-CGM亦可作为控制不良的T1DM青少年和妊娠糖尿病患者的教育和激励工具[31]。

综上，对于RT-CGM的研究，包括了青少年、成年人、老年人及孕妇等群体，并且涵盖了T1DM及T2DM患者，证实在降低HbA1c、减少低血糖事件的发生以及患者教育方面均有获益。

3 iCGM

iCGM可以提供患者当前的血糖值以及过去一段时间内的血糖数据，因此也被称作CGM和自我血糖监测的混合体。FGM是由一个埋入糖尿病患者上臂的皮下传感器和一个单独的触屏显示器组成，可由传感器监测组织间液的葡萄糖浓度，每15分钟自动记录体内葡萄糖值，最长可佩戴2周。使用时将触屏显示器放在传感器上方，即可获得当前的葡萄糖数据，同时可提供既往8 h的动态葡萄糖曲线，所读取的历史数据可存储90 d。

采用FGM时患者可以不进行毛细血管血糖校准试验，其技术的准确性包含两方面的评估，即临床准确性和数值准确性。数值准确性为监测结果的准确性，主要采用平均相对误差进行评估；临床准确性代表着监测结果对临床决策影响的判断，主要使用误差栅格方法进行分析，FGM系统基本符合上述准确性规范[32-34]，但同时需要注意，FGM并不具备高/低血糖预警和报警的功能。在实际临床应用过程中，FGM监测结果受许多混杂因素的限制，如读数时间是否准确规范、传感器是否佩戴正确以及患者依从性好坏等，因此，为保证监测结果的准确，必须规范FGM的临床应用，包括患者的教育与培训、正确佩戴传感器以及重要使用须知等[35]。

研究结果显示，使用FGM可改善患者低血糖、血糖波动、血糖在目标范围内的时间以及患者满意度[36-37]。但目前尚缺乏应用FGM可改善T1DM和T2DM患者HbA1c水平的研究证据。同时，相关的FGM技术在国内证据相对较少，其禁忌人群及可能发生的严重不良事件也尚未明确，因此在临床应用中必须注意影响其准确性的相关因素。FGM为血糖监测领域带来了重大革新，推动了个体点血糖监测向血糖趋势或血糖曲线的变化，提高了患者的生活质量和治疗满意度，节约了医疗成本。

4 CGM参数

目前评估血糖波动的参数较多，其主要原理均是通过对血糖值进行统计学转换和计算而得[20]。不同的评估参数有不同的特点和适用范围，在临床实际应用时应根据评估目的不同选择合适的评估参数。平均血糖波动幅度技术早在20世纪70年代就已经被Service等[38]提出，但一直未得到广泛应用，其原因可能与动态血糖监测技术发展缓慢有关。2006年，Monnier等[39]应用平均血糖波动幅度技术对血糖波动与氧化应激的关系进行了评估，获得了较好的效果，使该参数得到认可，并逐渐成为血糖波动监测的金标准。平均血糖波动幅度技术在国内的研究也始于2006年，周健等[40]用该参数对血糖波动进行了多项相关研究。

5 小 结

血糖监测是糖尿病管理的重要环节，也是实现糖尿病个体化管理的基础。CGM在评价血糖状态中功能更加全面，同时还可发现隐匿性的高、低血糖情况，这对及时调整患者生活方式和治疗方案极为有益。CGM适用的人群包括T1DM成人患者和需要胰岛素治疗的T2DM成人患者，也可有选择性应用于糖尿病前期患者。对于T1DM成人患者以及需要胰岛素治疗的T2DM成人患者，专家和指南的推荐率超过60%[41]。相信随着技术的不断革新，未来在临床使用和科研试验中CGM会体现出更多优势，使更多的糖尿病患者受益。