双相情感障碍患者治疗的研究进展

周佳男，刘媛媛，杨程皓

(天津市安定医院 a.精神科，b.精神卫生研究所，天津 300222)

双相情感障碍(bipolar disorder，BD)是一组常见的精神障碍，主要表现为抑郁和躁狂混合发作，并伴有生理、心理、认知、行为等方面的异常变化[1]。BD患者自杀率、致残率均较高，且患者社会功能低下，给家庭及社会均造成较大负担，但BD早期识别率低，可能错过治疗时机，导致病程迁延，且经综合性治疗后复发率仍较高[2]。因此，提高疗效、预防BD复发或减少复发是精神科研究的主要方向[3]。目前，BD患者的治疗方式主要包括药物治疗和非药物治疗，且以药物治疗为主，非药物治疗为辅[4]。常见的锂盐治疗可对BD患者具有一定的治疗作用，但效果因人而异，仅部分BD患者可以通过常规锂盐治疗获得满意疗效[5]。近年来，随着治疗药物的不断研发和应用，BD患者的治疗现状显著改善。但BD的治疗难度仍较大，预后仍较差，治疗药物除应具有较好的疗效和安全性外，还应具有预防复发的作用，且不能造成情感转向[6]。作为辅助治疗方案的非药物治疗，尤其是心理治疗，因能改善患者不良心理状态而备受关注，相关研究也逐渐增多[7]。现就BD患者治疗的研究进展予以综述。

1 药物治疗

1.1传统心境稳定剂 传统心境稳定剂对于抑郁和躁狂均可起到治疗和预防作用，同时还可避免抑郁和躁狂转相。传统心境稳定剂主要包括锂盐、抗癫痫药物等。

1.1.1锂盐 碳酸锂是最常见的锂盐，同时也是目前公认的心境稳定剂，具有确切的防治抑郁、躁狂发作的作用，同时不会增加抑郁、躁狂的发生风险[8]。碳酸锂通过稳定BD患者情绪，维持情感的良好状态，达到治疗效果。作为常见的心境稳定剂，碳酸锂可有效降低患者的自杀风险。周绍宇等[9]研究表明，应用碳酸锂缓释片治疗，可降低BD患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表评分和持续操作测试评分。表明碳酸锂不仅可改善BD患者的躁狂症状，同时还可稳定患者心境，提高患者注意力。潘晓鸥等[10]研究发现，加用碳酸锂治疗的BD患者的治疗总有效率高于未应用碳酸锂治疗的BD患者[73.33%(22/30)比56.67%(17/30)]，说明碳酸锂与其他药物联合可提高BD疗效。但碳酸锂抗自杀效果起效时间较长，因此对于自杀风险较高的重度BD患者疗效一般，且停药后患者的自杀风险可能增加[11]。另外，应用碳酸锂的不良反应较多，如腹泻、便秘等。碳酸锂用于BD的治疗剂量与中毒剂量相近，如果出现严重腹泻、呕吐甚至意识障碍，有可能为锂盐中毒，因此在碳酸锂应用过程中应动态监测患者血药浓度。另外，还可以在碳酸锂治疗的基础上联合其他药物治疗，一方面可以提高重度BD患者疗效，缩短起效时间，另一方面可减少不良反应发生，保证治疗的安全性。

1.1.2抗癫痫药物 目前，治疗BD的抗癫痫药物主要包括丙戊酸盐、卡马西平、拉莫三嗪等，这些药物的不良反应发生率较低，且较少引起认知功能损害。在常见抗癫痫药物中，拉莫三嗪和丙戊酸盐治疗BD的效果最为显著，其中拉莫三嗪对双相维持期BD患者的疗效较好，但对双相抑郁患者的疗效不理想，对躁狂患者的疗效很差；而丙戊酸盐对躁狂患者的疗效最好，对双相抑郁、双相维持期患者的疗效均较差[12]。可见，抗癫痫药物在治疗BD时具有选择性，针对不同类型BD患者选择相应疗效更好的药物，可提高整体治疗获益。同时，抗癫痫药物也有各自特殊的治疗作用，如丙戊酸盐对于快速循环型的BD患者具有理想的治疗效果[13]。但应用抗癫痫药物也可能会出现严重不良反应，如过敏性皮疹、恶心、呕吐、震颤等，还可能导致中毒性肝脏损害。

1.1.2.1丙戊酸盐 丙戊酸盐是常见的用于治疗BD的抗癫痫药物，具有抗抑郁和抗躁狂的作用。丙戊酸盐治疗躁狂型BD患者的效果与锂盐相当，且与锂盐相比，丙戊酸盐的不良反应更少，故可作为锂盐的替代药物[14]。兰寒菊等[15]比较了碳酸锂(对照组)与丙戊酸盐(观察组)对BD患者的疗效，结果发现，观察组患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分以及不良反应发生率均低于对照组。表明丙戊酸盐治疗BD患者的疗效优于碳酸锂，且不良反应更少，安全性更高。虽然丙戊酸盐是治疗BD的一线药物，但目前丙戊酸盐治疗BD的相关研究主要针对缓解期患者，对急性发作期BD患者的疗效尚未得到证实。由于不同个体对丙戊酸盐的反应不同，丙戊酸盐在BD治疗范围方面存在一定的局限性[16]。但也有研究证实，丙戊酸盐联合抗抑郁剂治疗可提高BD治疗的有效性，如王钰[17]通过比较丙戊酸钠联合齐拉西酮与丙戊酸钠联合奥氮平治疗BD患者的效果，发现这两种方案均可获得一定疗效，且丙戊酸钠联合齐拉西酮方案更优。但丙戊酸盐仍可能导致不良反应发生，如胃肠道反应和皮肤过敏等，因此应及时监测BD患者的丙戊酸盐血药浓度，血药浓度过高可能会导致肝损害、呼吸抑制等，甚至死亡。今后需进一步探索如何减少丙戊酸盐治疗的不良反应，保证治疗的安全性。

1.1.2.2卡马西平 卡马西平是一种常见的抗癫痫药物，对BD患者疗效确切，可抑制躁狂发作[18]。卡马西平抗躁狂效果显著，但对抑郁患者的疗效较差，且预防抑郁复发的作用不理想。同时，卡马西平的安全性较低，不良反应的发生风险较高，且其与锂盐联合使用还可能引发严重的神经毒性反应。如徐政权[19]通过对卡马西平致BD患者严重过敏反应的案例进行分析指出，在卡马西平治疗过程中应及时监测患者的血药浓度，调整药物使用剂量。全斌等[20]研究表明，卡马西平中毒发生风险较高，应控制卡马西平的使用。陈策等[21]的调查研究显示，在BD患者的药物治疗中，卡马西平使用较少。因此，卡马西平的实际应用价值仍有待进一步探究。

1.1.2.3拉莫三嗪 拉莫三嗪也是用于治疗BD的抗癫痫药物，具有较理想的抗抑郁效果。其通过抑制神经元细胞钙、钠通道，稳定机体神经膜，达到预防抑郁的目的[22]。同时，拉莫三嗪还具有抑制天门冬氨酸、谷氨酰胺等机体兴奋性神经递质的作用，不仅可抵抗双相环性情绪，还能减少β肾上腺素受体分泌，发挥抗抑郁之效[23]。李植祥[24]研究发现，拉莫三嗪治疗BD患者的HAMD评分降低，但与碳酸锂治疗BD患者比较差异无统计学意义，且两组治疗有效率比较差异也无统计学意义。表明拉莫三嗪的疗效与碳酸盐相当。此外，拉莫三嗪镇静效果弱，对人体记忆能力、精神运动等的影响较小；且与碳酸盐、丙戊酸钠相比，拉莫三嗪的不良反应发生率较低[25]。施万平等[26]研究发现，拉莫三嗪治疗BD的不良反应发生率低于碳酸锂[22%(10/45)比40%(18/45)]，表明拉莫三嗪的安全性较好，不良反应发生率较低。即使应用拉莫三嗪产生了不良反应，其程度也较轻，一般可自行缓解。但不同类型BD患者应用拉莫三嗪的疗效是否存在差异目前尚不明确，仍需进一步深入研究。

1.2非典型抗精神病药物 非典型抗精神病药物主要包括奥氮平、利培酮、喹硫平等。其安全性较高，较少产生锥体外系症状。非典型抗精神病药物治疗BD的疗效理想，且不会引起不良反应，可提高患者治疗的依从性[27]。但目前关于单独使用第二代抗精神病药物治疗BD的研究较少，且部分非典型抗精神病药物会引起一定不良反应。

1.2.1奥氮平 奧氮平是目前被广泛认可的非典型抗精神病药，应用于BD患者疗效确切。在BD治疗中，奧氮平对躁狂、抑郁症状均有理想疗效[28]。单独使用奧氮平即可迅速缓解双相Ⅰ型障碍患者的躁狂症状，且患者耐受性较好[29]。贡永宁等[30]研究分析奥氮平治疗BD患者的疗效和安全性，结果显示，奥氮平治疗BD疗效确切，且不会对尿酸水平产生影响，同时不良反应少、安全性好。此外，奧氮平还常与传统心境稳定剂联合用于BD患者的治疗。与单独使用传统心境稳定剂相比，奥氮平联合传统心境稳定剂可显著改善躁狂急性期BD患者的症状，同时还可降低复发率和自杀率[31]。刘超[32]研究显示，在常规治疗BD方案的基础上增加低剂量奥氮平可以提高疗效，促进躁狂患者症状改善，同时可减少传统心境稳定剂的使用剂量，确保治疗的安全性。目前，临床尚缺乏奥氮平联合不同传统心境稳定剂的对比研究，未来应增加这方面的研究，以明确奥氮平最佳的联合应用方案。

1.2.2利培酮 利培酮单独使用或与其他药物联合应用治疗BD均可获得较理想的疗效。利培酮可以平衡拮抗多巴胺与5-羟色胺，有效缓解BD患者的抑郁症状[33]。张仕欣[34]研究发现，经利培酮与奥氮平治疗分裂样精神障碍患者的阳性和阴性症状量表评分均降低，且有效率和不良反应发生率相近。可见，利培酮的疗效与奥氮平相当，且安全性较好。研究表明，利培酮稳定心境的效果理想，联合碳酸锂、丙戊酸盐等传统心境稳定剂可获得更好的疗效[35]。白金娟等[36]应用丙戊酸钠与利培酮联合治疗癫痫所致的精神障碍发现，其不仅可以减轻症状，还可以提高患者的认知功能，且不良反应发生率低。但目前应用利培酮治疗BD的相关研究较少，利培酮对BD患者的疗效与安全性尚待进一步研究证实。

1.2.3喹硫平 喹硫平属于苯二氮类药物，可作用于海马、杏仁核等大脑系统及脑干网状结构，调节情绪反应，对抑郁、躁狂具有一定的治疗作用[37]。喹硫平可有效改善BD患者的抑郁和躁狂症状。简炜颖[38]通过对比喹硫平(观察组)与碳酸锂(对照组)治疗BD患者的疗效发现，观察组患者的HAMD评分低于对照组，表明喹硫平治疗BD的疗效优于碳酸锂。另外，喹硫平还可与其他药物联合应用治疗BD。如杨阳等[39]应用喹硫平与碳酸锂联合治疗BD发现，联合方案可以降低患者的Bech-Rafaelsen躁狂量表评分，提高疗效。表明在碳酸锂治疗的基础上联合应用喹硫平可以缓解BD患者症状，提高治疗有效率。目前，单独应用喹硫平药治疗BD的相关研究较少，未来需扩大样本，增加双盲试验进行深入研究。

2 非药物治疗

2.1心理治疗 心理治疗是BD的辅助治疗手段之一，包括人际关系治疗、认知行为治疗、辨证行为治疗等，心理治疗多在心理学原理基础上进行干预，对BD患者有一定疗效[40]。在张文蔚等[41]的研究中，研究组在对照组常规药物治疗和心理疏导的基础上增加了认知行为治疗，结果显示，治疗后研究组患者的应对方式问卷自责因子评分低于对照组，说明认知行为治疗有利于改善BD患者的应对方式，从而调节患者心理状态。有研究认为，心理干预治疗仅适用于轻、中度BD患者或作为辅助治疗用于改善患者的心理状态、提高患者治疗依从性等[42]。但也有研究认为，心理治疗可以达到与药物治疗相当的效果，如张永莉等[43]研究表明，认知行为疗法可以通过神经生物学机制达到治疗精神疾病的目的，与其他药物治疗一样具有治疗作用。目前，心理治疗在BD患者的治疗中越来越受到关注，尤其是对于停止用药和改变治疗药物的患者。

2.2无抽搐电休克治疗(modified electroconvulsive therapy，MECT) MECT是一种神经调节治疗方法，属于BD患者非药物治疗的一种，可有效控制患者的抑郁和躁狂症状[44]。但MECT需要联合药物干预。吕钦谕等[45]对抑郁发作的BD患者采用不同的治疗方案，其中MECT组给予MECT联合抗抑郁药物治疗，碳酸锂组给予碳酸锂联合抗抑郁药物治疗，结果发现两组疗效相当，且两组患者HAMD-17评分比较差异无统计学意义，但MECT治疗可以减轻氧化应激反应，且对机体产生的影响较小。当BD患者自杀风险较高，出现难以控制的病理性激情、冲动症状时，应考虑MECT治疗；当BD患者处于营养不良、严重脱水等情况时，可行MECT治疗以改善症状；此外，当BD患者经药物治疗未获得满意疗效或拒绝服用药物时，也可行MECT治疗。目前，MECT治疗BD的作用机制尚不明确，关于MECT治疗BD的研究也较少，且尚无MECT治疗的操作规范。因此，未来应对MECT治疗BD进行大量研究。

2.3其他 BD的其他治疗方式还包括亮光疗法、经颅直流电刺激等。亮光疗法最早被应用于季节性情感障碍的治疗，可调节机体多巴胺、5-羟色胺等神经递质，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴激素的节律，具有改善抑郁症状的作用[46]。Sit等[47]的研究显示，亮光疗法可有效缓解BD患者的躁狂症状和抑郁症状，增强疗效。但亮光疗法中所用的装置是一种荧光盒，可广谱阻挡紫外线，可能引起恶心、头痛等不良反应。经颅直流电刺激是一种新技术，对BD患者疗效确切[48]。经颅直流电刺激可调节大脑皮质的兴奋性，达到缓解躁狂或抑郁的目的[49]。但目前经颅直流电刺激应用于抑郁治疗尚未得到批准，其治疗的有效性和安全性仍需进一步研究证实。

3 小 结

药物治疗BD可达到较为理想的抗抑郁和抗躁狂效果，主要用药包括传统心境稳定剂、非典型抗精神病药等。目前有关传统心境稳定剂治疗BD的研究已逐渐深入，同时不断有新的非典型抗精神病药被研发并应用于BD的治疗，均有一定获益。但药物治疗BD仍有较高的复发率，预后仍不理想。非药物治疗，如心理治疗、电休克治疗等均可作为其辅助治疗手段。在药物治疗的基础上联合非药物治疗可降低BD患者的自杀率。因此，未来应加强非药物治疗BD的相关研究，更多关注药物治疗联合非药物治疗的有效性和安全性，以指导BD的合理治疗，改善BD患者的预后。