黄芩汤在消化系统肿瘤化疗患者中的应用进展

欧燕，戴艺，蒲俊勇

(重庆市綦江区人民医院a.药学部，b.医学装备部，重庆 401420)

据世界卫生组织统计，全世界每年新发肿瘤约1 100万例，其中约600万例死亡，恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的常见疾病之一[1]。目前肿瘤的诊治已趋于多样化，中药具有多成分、多机制、多靶点等特点，中药治疗下，多种有效成分通过多种机制作用于不同靶点，可产生协同作用[2]。黄芩汤是中药经典治痢方剂，出自张仲景的《伤寒论·辨太阳病脉证》[3]。全方由黄芩、芍药、甘草、大枣组成，君药黄芪苦寒，清热止痢；臣药芍药寒酸，和营止痛；佐药甘草调和诸药；使药大枣和中益脾，共奏清热治利、和中止痛之效[4]。黄芩汤可治太阳与少阳合病，主要用于胃肠道疾病的治疗，包括腹泻、腹部痉挛、恶心、呕吐等[5]。经现代药理学研究发现，黄芩汤作用广泛，在消化系统肿瘤治疗方面具有抗肿瘤、减毒等优势[6]。有研究证实，黄芩汤可减轻化疗药物伊立替康的化疗毒性，减少因化疗引起的恶心、腹泻等不良反应[7]。另有研究发现，PC-SPEs(治疗前列腺癌的中药复方)可延缓肿瘤进展，而PC-SPEs的主要成分包含黄芩与甘草[8]。自此，黄芩汤在消化系统肿瘤化疗患者中得到应用，并逐渐显现出应用价值。现就黄芩汤在消化系统肿瘤化疗患者中的应用进展予以综述。

1 黄芩汤在消化系统肿瘤中的应用

1.1胃癌 由于胃癌无典型症状且易发展为中晚期，胃癌早期检出率低、预后差[9]。对于进展期的胃癌患者，化疗是最主要的治疗方式之一，其对延长患者生存期和提高生存率均具有积极意义，但化疗会对患者的免疫功能产生抑制，导致患者发生较为严重的恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应[10]。已有研究证实，中医辅助治疗具有减轻化疗不良反应的优势[11]。王金玲[12]对胃癌患者分别给予单纯化疗(对照组)和化疗联合黄芩汤(观察组)治疗，结果发现，与对照组相比，观察组患者的骨髓抑制发生更少，炎症因子(白细胞介素-6、白细胞介素-8)水平降低，且治疗后生活质量显著提高。除减少化疗不良反应外，黄芩汤还具有抗肿瘤的作用。张劭琴[13]应用黄芩汤干预胃癌干细胞发现，干预后胃癌干细胞逐渐变圆、变小，折光性逐渐变差，胞内空泡逐渐增多，且贴壁不牢，部分甚至发生脱落、悬浮和死亡。这说明，黄芩汤具有降低胃癌干细胞活性的作用，增加黄芩汤的浓度或可增加胃癌干细胞死亡，从而抑制胃癌干细胞增殖。可见，黄芩汤应用于胃癌化疗患者可起到抑制肿瘤细胞增殖的作用，同时可减少化疗不良反应，具有辅助治疗作用。

1.2肠癌 结直肠癌对人类健康造成严重威胁，目前其主要治疗方式为化疗，但无论何种化疗药物均会带来一定的不良反应，对患者的生存状态及生活质量产生影响，尤其是结直肠癌标准化疗药物氟尿嘧啶与伊立替康带来的不良反应更为显著[14]。黄芩汤作为消化道疾病的经典治疗方剂，对人体的胃肠道具有保护与调节作用[15]。近年来，研究人员在黄芩汤中提炼出了PHY906，并证实其具有抗肿瘤、抗炎和减轻化疗不良反应的作用[16]。目前，PHY906抑制伊立替康诱导炎症的部分分子机制已明确，其可通过抑制诱导型一氧化氮合酶、核因子κB，减轻炎症反应，修复肠道黏膜损伤，达到减少疲劳、呕吐、腹泻等化疗不良反应的目的[17]。此外，动物实验研究表明，PHY906不仅可促进结直肠正常干细胞的增殖、抑制结直肠癌肿瘤细胞的增殖，还可加快肠黏膜修复，说明黄芩汤对结直肠癌具有积极作用[18]。目前，将黄芩汤应用于结直肠癌患者的相关研究较多，涉及黄芪汤抗肿瘤机制、抗炎机制等方面。迟宏罡等[19]研究发现，黄芩汤对结肠癌细胞凋亡具有促进作用，可通过增强胱天蛋白酶的活性、抑制Bcl-2基因的表达，达到抗肿瘤的目的。但目前国内对黄芩汤的研究多集中于结肠炎、急性肠炎等患者，对肿瘤患者进行的研究较少。

1.3肝癌 肝癌也属于消化系统肿瘤，原发性肝癌在我国的发病率极高，且原发性肝癌的全球病死率较高，仅次于肺癌[20]。因此，对原发性肝癌防治措施的改进是目前亟待解决的问题。在肝癌治疗中，索拉非尼是重要的分子靶向药物，可延长患者的总生存期，但在使用过程中常伴有皮肤反应、疲乏、腹泻等不良反应，其中以消化道反应最为常见[21]。研究证实，对肝癌化疗患者应用中药辅助治疗不仅可缓解不良反应，还可改善疗效[22]。张帆等[23]用黄芩汤治疗索拉非尼相关性腹泻发现，黄芩汤可显著改善索拉非尼所致的腹泻，并有利于调节肠道菌群的平衡，维护正常的肠道功能。除胃癌细胞、结肠癌细胞外，黄芩汤对肝癌细胞也有抑制作用。黄芩根茎中的汉黄芩素具有抗肿瘤、抗病毒和抗炎的功效，可增加CD3的增殖能力，抑制肝癌细胞SK-HEP-1的增殖与转移[24]。而黄芩中的总黄酮则有利于增加免疫细胞活性，增强免疫细胞吞噬癌细胞的功能，使机体免疫力得到提升[25]。Zhou等[26]通过动物实验证明,黄芩汤的代谢物可改变肿瘤细胞的细胞膜通透性和线粒体分布，抑制肿瘤细胞的增殖。

黄芩汤可抑制肿瘤细胞增殖，同时可减少主要化疗药物的不良反应，但目前其相关报道较少，未来需大样量研究加以证实。

2 黄芩汤在消化系统肿瘤中的作用机制

2.1抑菌作用 黄芩汤具有广谱抑菌作用，且抑菌效果显著。黄芩汤中的甘草酸、芍药苷、黄芩苷等成分具有抑菌作用，可对福氏痢疾杆菌、鼠伤寒杆菌等产生抑制作用。王孝先[27]通过比较葛根芩连汤、白头翁汤、黄芩汤对肠道菌株的抑菌效果，发现黄芩汤对甲型副伤寒杆菌具有较为敏感的抑菌作用，对乙型副伤寒杆菌、伤寒杆菌等具有一定的抑制作用。黄继承等[28]将黄芩汤应用于治疗急性肠炎发现，黄芩汤可调节肠球菌、乳酸菌、双歧杆菌等菌群失调，说明黄芩汤具有一定的抑菌作用，可调节肠道菌群的平衡。但是，黄芩汤的抑菌作用可能与其在肠道的代谢过程相关。严梅桢等[29]在抗菌实验中发现，黄芩汤与黄芩汤肠道菌代谢产物均可抑制肠道致病菌，其中黄芩汤肠道菌代谢产物对部分菌株(痢疾杆菌、沙门菌等)的抗菌作用明显强于黄芩汤。该研究结果表明，黄芩汤经肠道菌代谢后的产物可使黄芪汤对肠道致病菌的抗菌活性提高。

2.2抗炎与免疫调节作用 黄芩汤对免疫和炎症反应相关的细胞因子均有一定的调节作用。黄芩汤中含有白杨素、汉黄芩素、黄芩素等成分，可减少炎症因子的释放，起到抗炎作用。纪佳和陈岩岩[30]研究表明，黄芩汤通过阻滞白细胞介素-6、信号转导及转录激活因子3信号通路，抑制炎症因子产生，使大鼠炎症因子水平降低，起到恢复并改善肠道功能的作用，表明黄芩汤具有一定的抗炎功效。丁海荣等[31]通过研究黄芩汤对溃疡性结肠炎患者的疗效发现，与未应用黄芩汤治疗相比，应用黄芩汤治疗后患者的症状积分及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、白细胞介素-1β水平均显著降低。说明黄芩汤可缓解溃疡性结肠炎患者的炎症反应，降低促炎因子水平，加快胃肠黏膜的恢复，提高疗效。

在免疫调节方面，黄芩汤可通过调节T淋巴细胞亚群状态，维持辅助性T细胞(helper T cell，Th细胞)1/Th2细胞平衡，发挥免疫调节作用。郑学宝等[32]通过观察大鼠肠黏膜中细胞因子的表达与分布，发现黄芩汤可调节溃疡性结肠炎患者CD4+细胞的表达，从而达到免疫调节的目的。张颖等[33]研究表明，黄芩汤对感染后咳嗽大鼠肺组织中的Th17细胞数量有一定影响，可改善机体Th17/调节性T细胞的失衡状态，发挥免疫调节作用。虽然关于黄芩汤抗炎与免疫调节作用的相关研究较多，但具体抗炎、免疫调节机制尚未明确，未来需开展大样本、长时间的研究加以论证。

2.3解痉止痛作用 黄芩汤具有解痉止痛作用，可用于各种疼痛的治疗，也可用于胃肠痉挛导致的腹痛、腹泻、肠鸣等[34]。黄芩中的黄芩苷具有镇痛、消炎等作用。黄道秋等[35]通过研究芩术四物汤中单体化合物的镇痛效果发现，黄芩苷具有镇痛作用。动物实验证明，黄芩苷可减轻急性痛风关节炎小鼠的关节肿胀，降低疼痛程度[36]。彭智聪等[37]为阐明黄芩汤解痉止痛的机制，使用电刺激法、扭体法、热板法等对小白鼠进行实验，结果发现，黄芩汤不仅可抑制乙酰胆碱诱导的强直性收缩，缓解醋酸扭体引起的疼痛反应，且有利于延长小白鼠的疼痛反应时间，但需注意的是，经过炮制后的黄芩汤才具有解痉止痛作用。

2.4抗肿瘤作用 黄芩汤还可作为抗肿瘤剂应用于消化系统肿瘤的治疗。袁媛等[38]通过研究黄芩汤提取物PHY906辅助治疗癌症的效果发现，PHY906虽不能直接使肿瘤缩小，但可以增强伊立替康的抗肿瘤活性，达到抗肿瘤的目的。朱亚南等[39]通过高内涵细胞成像与四甲基偶氮唑盐微量酶反应比色法观察黄芩苷的代谢物对肝癌细胞HepG2增殖的影响发现，黄芩汤中的黄芩素6-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、千层纸素A-7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷均可改变HepG2细胞的细胞膜通透性和线粒体分布，抑制HepG2细胞的增殖。可见，黄芩汤具有一定的抗肿瘤作用。但目前相关研究较少，有待进一步研究证实。

2.5减毒作用 在消化系统肿瘤的治疗中，化疗具有重要作用，但化疗的药物剂量较大、疗程较长，而且通常几种药物联合应用[40]。因此，化疗易引起肠梗阻、便秘、腹泻、腹痛等胃肠道损害，严重者甚至导致胃肠出血或消化道溃疡。化疗药物不仅可引起严重的胃肠道不良反应，影响疗效，还会给患者的生活和健康带来严重影响[41]。据统计，超过10%的患者经过抗肿瘤化疗治疗后会出现药源性腹泻等胃肠道不良反应[42]。因此，减轻、抑制化疗药物的不良反应成为目前抗肿瘤研究领域的热点之一。Chu[43]通过动物实验证明了黄芩汤对结直肠癌的治疗作用与化疗药物的减毒作用，该研究结果显示，黄芩汤提取物PHY906可促进伊立替康增殖，并可增强伊立替康的抗肿瘤活性，减少伊立替康诱导的肠道细胞凋亡与肠道内膜损伤，具有抗肿瘤、减毒、抗炎的作用；同时，PHY906对肠道细胞、干细胞的表达也有促进作用。这项研究表明，黄芩汤有利于缓解结直肠癌患者在使用伊立替康时造成的肠道损伤，减轻炎症反应，对治疗具有积极作用。刘冬艳等[44]探讨了黄芩汤对化疗药伊立替康所致腹泻的预防效果，结果显示，应用黄芩汤的中西医联合组患者的化疗相关性腹泻发生率低于单独应用西药治疗的蒙脱石散组，且中西医联合组患者的腹泻分级程度更低，持续时间也短于蒙脱石散组。表明黄芩汤对化疗相关性腹泻的发生具有预防作用，可降低腹泻发生的风险，减轻腹泻程度并缩短腹泻持续时间，继而减少腹泻的发生。

3 小 结

黄芩汤在消化系统肿瘤中应用广泛，对消化系统肿瘤(胃癌、肝癌等)具有一定的治疗作用。黄芩汤治疗消化系统肿瘤的作用途径主要包括抗炎、调节免疫、抑菌、抗肿瘤、减毒等。但由于中药制剂研究起步较晚，目前中药制剂相关研究较少，且存在低水平重复研究的现象。同时，黄芩汤应用于消化系统肿瘤化疗治疗的相关研究也存在机制探索、药效验证研究少的现象，未来应进一步开展大规模的临床试验，以验证黄芩汤对消化系统肿瘤化疗患者的抗肿瘤、减毒等作用。另外，黄芩汤用于消化系统肿瘤化疗治疗的相关药动学特征目前尚未明确且缺乏系统性的研究，还需进一步进行深入研究，明确黄芩汤对消化系统肿瘤化疗的作用。