肾交感神经射频消融术治疗顽固性高血压的研究进展

查达勇，潘大彬，单泽阳

(1.皖南医学院研究生学院，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院附属第一医院弋矶山医院心内科，安徽 芜湖 241001)

顽固性高血压(resistant hypertension，RH)指排除继发性高血压的情况下，在最大耐受剂量下接受3种或3种以上抗高血压药物治疗方案(其中包括一种利尿剂)，血压仍持续高于140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[1]。研究发现，排除测量不准确、白大衣效应、药物依从性差以及剂量不理想等情况，高血压患者中的RH患病率为10%～30%[2]。由于老年和肥胖是高血压失控的两大危险因素，随着人口老龄化的加剧和人们体重的增加，RH的发生率可能进一步升高，但RH的预后尚不清楚。一项前瞻性观察研究显示，严重RH患者的心血管事件发生风险较普通高血压患者升高2.5倍[3]。2018年美国高血压新指南重新定义了高血压标准[收缩压≥130 mmHg和(或)舒张压≥80 mmHg]，美国成人高血压的患病率从32%升至46%，预计RH的基数也会增加[4]。有研究表明，自115/75 mmHg开始，血压每升高20/10 mmHg，患心血管系统疾病的风险会增加1倍。血压控制良好对改善高血压患者预后具有重要意义[5]。2009年，Krum等[6]首次报道采用肾交感神经射频消融术(renal sympathetic denervation，RSD)治疗RH。RSD是一种非药物治疗方法，弥补了高血压治疗方法单一的不足，能够更安全、有效地降压。2013年欧洲心脏病学会高血压指南已将RSD作为RH的推荐方案[7]。现就RSD治疗RH的研究进展予以综述。

1 肾交感神经解剖学概述

人体肾脏位于腹腔内双侧腹膜后间隙T12～L3水平，由腹主动脉外侧表面的一对肾动脉供血，在L1～2水平进入肾门。肾丛由腹腔神经节、下肾神经节、后肾神经节、肠系膜上神经节和胸内脏神经的神经纤维组成。沿肾丛可能也存在不同形状和大小的其他小神经节。大部分肾丛位于肾动脉的中间和远端2/3。神经网络纤维主要位于肾动脉的上表面和下表面，肾丛纤维越过肾动脉的上表面和下表面朝向肾门，在肾门分开后继续沿相同方向延伸。在延伸的整个过程中，上部和下部大部分纤维通过细支在细动脉的前表面和后表面相连接[8]。根据导管不同的特性及能量参数，心脏导管可造成9.5 mm深的损伤[9]，即大部分肾脏交感神经在可射频消融的范围内，这是RSD实现肾脏去交感神经支配的解剖学基础。

2 肾交感神经系统与RH的联系

RH是指在改善饮食及调整生活方式的基础上，同时联合应用3种或3种以上最优剂量的降压药物(包括利尿剂)治疗后，血压仍不能达标。参与RH发生的因素较多，其中肾脏因素最为重要。

肾脏在调节水电解质平衡、渗透压、维持pH值以及激素分泌中发挥着重要作用，在调节血压中也扮演着重要的角色[10]。RH的根本原因尚不清楚，可能多种潜在原因导致了RH的发生[11]。肥胖、氯化钠及乙醇的摄入量增加、服用药物(如非甾体抗炎药)等也可能导致RH的发生[12]。目前，高血容量状态被认为是导致RH的主要原因，而高血容量主要归因于醛固酮的过度分泌，也可能与肥胖、高盐摄入量以及冠心病等相关[13]。交感神经系统活性的增强在RH的病理生理中也起着关键作用[14]。肾交感神经系统包括传入和传出神经纤维网络，位于外膜的传入交感神经纤维将信号传递给中枢神经系统，位于肾动脉外膜的传出神经网络(完全去甲肾上腺素能交感神经纤维)调节肾脏功能。肾脏交感神经系统主要通过3种机制调节血压：①激活内腔基底外侧的Na+，K+-ATP酶，促进肾小管对尿钠的重吸收和水的再吸收；②收缩肾小动脉导致肾血流量减少；③通过肾小球旁装置调控肾素的释放[15-16]。传出交感神经通过促进水钠潴留直接升高血压，肾素刺激血管紧张素Ⅱ分泌，导致盐皮质激素介导血管收缩和水钠潴留。交感神经系统不仅在调节血压中发挥重要作用，并在肾脏交感神经中断时对血压做出有益反应。

3 RSD的作用机制

目前RSD是通过射频或超声能量破坏肾动脉壁内的神经，从而减少交感神经传出和感觉传入信号进出肾脏。早期的SYMPLICITY试验[17]采用SYMPLICITY FLEX单电极导管多次消融分支前的肾动脉主干，每次消融前必须重新定位，因此非常依赖操作者的经验。肾动脉主干处的消融是判断去肾交感神经手术成功的关键，因此认为肾神经主要分布于肾动脉主干处。新一代SYMPLICITY SPYRAL导管是一种多电极螺旋导管，能够实现肾动脉与分支血管周缘的消融，该导管具备扩张功能，可放置于直径较小的分支血管(3～8 mm)。此外，还可使用冷却气球降低热量损伤组织的风险。近年来，超声引导下RSD已通过初步试验。PARADISE SYSTEM是一种具备聚集冷却液功能的球囊导管，可同时实现RSD和冷却，且探针与内皮细胞不直接接触，气球位于动脉中心将能量均匀传递至动脉壁，在很大程度上降低了内皮损伤[18]。超声引导下RSD是一种安全的非侵入性方法。另外，通过药物等实现RSD正在研究中，未来可能会出现更多RSD技术。

4 RSD治疗RH的研究进展

RH的治疗方法较多，除药物治疗外还包括外科交感神经切除术、压力感受器反射激活疗法以及深部脑刺激和RSD等。

SYMPLICITY HTN-1试验[6]是第1个评估RSD的概念验证性试验，试验共纳入50例RH患者，其中5例患者因解剖原因未行RSD，作为空白对照组，其余45例行双侧肾交感神经间断射频消融。接受双侧肾交感神经间断射频消融的45例患者术后1、3、6、9、12个月平均办公室血压降低；该研究同时评估了射频程序对肾脏去神经支配的有效性，其中10例患者肾脏去甲肾上腺素溢出量平均减少47%，且6个月平均办公室血压降低。后续研究显示，与标准药物治疗相比，RH患者经RSD治疗后办公室血压降低效果可持续至36个月，未观察到肾神经再生及神经调节机制对手术效果的影响；长期随访显示，1例患者发生肾动脉狭窄，需要置入支架；3例患者死亡，但与手术无关[17]。SYMPLICITY HTN-1试验过程中并无严重心脏及肾脏不良事件发生，故可认为RSD是安全、有效的降压新策略，且降压效果不受年龄、肾功能基线或糖尿病状况的影响[19]。

在纳入106例RH患者的随机对照HTN-2试验中，RSD组患者术后6个月办公室血压较基线血压降低，而药物治疗组并无显著变化；研究过程中，未观察到严重的手术或器械相关并发症，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(1例患者可能发生了潜在的动脉粥样硬化病变，但不需要治疗；未发现肾动脉狭窄或动脉瘤扩张)[19]。HTN-2试验进一步支持了HTN-1试验，说明通过导管射频消融肾交感神经可显著、安全地降低血压。虽然HTN-1和HTN-2的试验结果较好，但也有学者对试验提出了质疑，包括：①试验未采取盲法；②未设立假手术对照组；③空白对照组未评估药物依从性；④未对动态血压进行测定；⑤需要进一步验证RSD手术的安全性等。此外，关于射频消融术的最佳血管位置仍不明确，手术耐久性数据仍不足。

HTN-3试验[20]是一项前瞻性、单盲、随机、假对照试验，解决了HTN-1和HTN-2试验的很多问题。该试验将474例RH患者按2∶1比例行RSD和假手术治疗，6个月后两组收缩压比较差异无统计学意义；两组办公室血压和24 h动态血压间分别相差2.4 mmHg和2.0 mmHg。HTN-3试验并未达到理想的疗效终点，可能与以下有关：①试验药物未按照指南标准执行；②导管操作经验、血管消融位置、次数等缺乏标准化等。此外，40%的受试者因各种原因更换药物治疗方案，这对于主要疗效的影响尚不清楚。近年来DESCH试验[21]、PRAGUE-15试验[22]、SYMPLICITY HTN试验[23]等显示，RSD组与药物治疗组RH患者血压变化比较差异无统计学意义。上述试验结果表明，RSD作为RH降压策略的有效性有待确定。

DENERHTN试验[24]评估了将RSD添加到RH患者标准化阶梯护理抗高血压治疗的益处以及采用MORISKY药物依从性量表问卷评估每次门诊就诊时使用药物的依从性，试验表明，与单独标准化阶梯护理抗高血压治疗相比，RSD的加入能有效降低动态血压，24 h动态血压降低6 mmHg，但两组患者办公室血压以及药物依从性比较差异无统计学意义。

与SYMPLICITY HTN-1[6]、SYMPLICITY HTN-2不同[17]，SPYRAL HTN-OFF MED试验[25]对无任何抗高血压药物治疗情况下RSD的疗效进行了研究，研究纳入经3～4周药物洗脱期的患者作为研究对象；随访3个月后，RSD组办公室血压和24 h动态血压显著降低，假手术对照组未见明显变化。SPYRAL HTN-OFF 试验规避了很多干扰RSD治疗高血压的混淆因素，并提供了RSD治疗高血压的生物学证据。SPYRAL HTN-ON MED试验[26]也显示在抗高血压治疗的情况下RSD有着持续的疗效，6个月后RSD组办公室血压和24 h动态血压明显下降。与HTN-OFF试验不同，HTN-ON试验旨在评估RSD治疗中度、不受控制高血压的安全性和有效性。尽管SPYRAL HTN-ON MED和SPYRAL HTN-OFF MED均以受控方式证明了RSD的疗效，但总体样本量较小，未提供疗效终点，未证实肾交感神经的完整破坏。但两项研究都提高了对医学治疗背景和改进程序技术的理解。

近年来，RADIANCE-HTN SOLO试验[27]试图最大限度地降低抗高血压药物、药物依从性和安慰剂效应对RSD评估的影响，该试验纳入轻度至中度高血压患者，经4周药物洗脱期后将其随机分为RSD组和假手术对照组，结果显示2个月总体血压下降，其中RSD组24 h动态收缩压下降8.5 mmHg，对照组下降2.2 mmHg。目前此试验仍在进行中，计划随访3年。RADIANCE-HTN SOLO试验使用的PARADISE SYSTEM是利用血管内超声技术实现肾脏交感神经射频消融。RADIANCE-HTN SOLO试验强调了肾交感神经完全消融的重要性。分布于肾动脉分支(直径<2 mm)上的肾交感神经未接受射频消融时，RSD的作用预计减半[27]，这一发现有助于进一步完善肾交感神经射频消融的设备和程序，从而实现肾交感神经射频消融的完整性。RADIOSOUND-HTN试验[28]比较了不同RSD设备和技术治疗RH的效果。RH患者以1∶1∶1的比例随机给予主要肾动脉射频消融、主要肾动脉及分支射频消融、主要肾动脉血管内超声引导下消融治疗；3个月后，整个队列白天动态收缩压降低(9.5±12.3)mmHg，主要肾动脉血管内超声引导下消融组血压降低较主要肾动脉射频消融组更明显，主要肾动脉射频消融组与主要肾动脉及分支射频消融组血压变化比较差异无统计学意义，同样主要肾动脉血管内超声引导下消融治疗组患者与主要肾动脉及分支射频消融组血压降低情况比较差异无统计学意义。因而，血管内超声引导下RSD的临床获益可能更多。但未来需要更长随访时间的多中心研究，以进一步评价不同RSD技术和设备的益处和缺陷。

大部分已发表的关于RSD治疗RH的研究的随访时间为6个月至1年，并发症发生率约为1.5%[29]。肾动脉剥离或狭窄占肾动脉损伤的0.5%[30]。在HTN-3中，仅1例发生肾动脉狭窄[20]。RSD后肾功能不全(肾功能降低>50%)占并发症的0.3%[30]。通过股动脉径路的血管并发症包括假性动脉瘤或血肿，占并发症的0.7%[20]。栓塞作为不良事件的发生风险为0.3%，因栓塞导致的器官衰竭非常罕见[31]。RSD治疗可使心动过缓的风险增加7倍，心动过缓往往仅在术中短暂发生；其他不良事件还包括肾动脉血管痉挛、晕厥和腹部疼痛等[31]。目前，RSD是一个相对安全的治疗选择。

RSD技术正在不断发展，侵入性导管及血管内超声波消融已趋于更精确地去神经化并最大限度地减少内皮损伤。研究表明，RSD对于一定比例的RH患者的降压作用肯定，但目前尚无法确定RSD敏感患者的特征且无法准确评估消融的完整性[32]。因此，仍需进一步的研究以确定能从治疗中受益的患者特征。

5 展 望

肾交感神经系统在RH及其调节中的重要性已得到充分证实。肾交感神经去神经支配后，充血性心力衰竭[33]、室性心律失常[34]、胰岛素抵抗[35]和睡眠呼吸暂停综合征[36]等疾病得到一定改善。RSD作为治疗RH的一种新型微创辅助疗法，通过调节肾交感神经实现对血压的控制，且可能对交感神经不适当激活所导致的其他疾病产生潜在远期有益影响。未来应提高对肾交感神经系统在RH和其他疾病发病中作用的认识。尽管RSD技术在控制RH方面显示出良好的疗效，但长期效果尚不清楚。因此，对接受肾交感神经去神经支配的患者进行长期、系统性的随访、进一步进行试验研究，有助于阐明RH发病机制及病理生理学特点，在多层面上检验肾去神经化治疗RH的临床效果。