瘦素受体与消化系统肿瘤关系的研究进展

韩立博，薛荣泉，夏医君，希龙夫，韩晓月，白济东，赵璞，马强

(1.内蒙古医科大学研究生学院，呼和浩特 010059；2.内蒙古自治区人民医院 a.肝胆胰脾外科，b.急诊科，呼和浩特 010017)

消化系统肿瘤是我国常见的一类疾病，具有发病率高、病死率高、预后差等特点。目前外科手术治疗及术后辅助放化疗是消化系统肿瘤早、中期的主要治疗手段。随着消化系统肿瘤发病率逐年增长，我国医疗系统对消化系统肿瘤防治的投入日渐增多，同时消化系统肿瘤也给患者带来了巨大的经济负担。因此，探索新的消化系统肿瘤诊断、治疗相关生物学标志物已成为目前研究的热点。瘦素是由脂肪细胞合成的一种多功能肽类激素，具有控制食欲、调节能量平衡以及参与调控免疫、内分泌及生殖等功能[1]。瘦素受体(leptin receptor，LEPR)是瘦素的下游受体，广泛分布于下丘脑、胃、肝脏、脾脏、肠管、胰腺、性腺、胎盘、胸腺等组织器官中，是参与瘦素控制饮食与能量平衡的重要受体[2]。LEPR在介导瘦素信号向中枢系统及外周组织转导过程中具有重要作用。LEPR数量及结构的变化可导致瘦素信号转导异常，这可能与代谢类疾病的发生密切相关。随着研究的深入，LEPR与消化系统肿瘤之间的联系已取得一定进展。现就LEPR与消化系统肿瘤关系的研究进展予以综述。

1 LEPR及其信号通路

1.1LEPR基因 LEPR基因最早由Tartaglia等[3]在ob(obesity)基因缺陷小鼠中发现，小鼠LEPR基因位于第4号染色体。有研究指出，人类LEPR基因位于第1号染色体长臂3区1亚带(1p31)，全长约5.1 kb，包括20个外显子和19个内含子[1]。研究显示，人类和小鼠的LEPR氨基酸序列具有高度同源性，胞外及胞内结构域分别有78%和71%的氨基酸序列相同[2]。

1.2LEPR的生物学结构及功能 LEPR是由LEPR基因编码的一种单跨膜细胞受体蛋白，属于Ⅰ类细胞因子受体家族成员，主要由胞内结构域、跨膜结构域和胞外配体结合域三部分组成，其中胞外结构域又分为Ⅲ型纤连蛋白结构域、免疫球蛋白样结构域和细胞因子受体同源性2结构域，细胞因子受体同源性2结构域负责LEPR与瘦素结合，而免疫球蛋白样结构域、Ⅲ型纤连蛋白结构域参与LEPR的激活；根据胞内氨基酸长度及序列的不同，可将LEPR分为a～f六种不同的亚型，除LEPRe亚型外，其他5种亚型均具有相同的跨膜结构域和胞外配体结合域[4]。LEPRa是最常见的LEPR亚型，在肾、肺、肝、脾、巨噬细胞及脂肪细胞中均有分布，且可能与瘦素在血脑屏障中的转运及肾脏的清除相关[5]。LEPRb属于长型受体，主要表达于下丘脑，也表达于胃、肝脏、胰腺、胎盘和脐带等器官中，LEPRb具有长胞质结构域，是唯一可以激活Janus激酶2(Janus kinase 2，JAK2)-信号转导及转录激活因子3(signal transduction and activator of transcription 3，STAT3)信号通路参与瘦素下游信号转导的受体蛋白；LEPRb与瘦素结合后可控制食欲、维持能量平衡，还可参与免疫调节[6]。LEPRe是由跨膜受体细胞外结构域脱落而成的可溶性受体，由于其缺乏胞质结构域，与血清瘦素结合后无法进行信号转导。肥胖人群LEPRe水平显著降低，这与LEPRe可以调节血清瘦素水平有关[5]。LEPR在肿瘤细胞亦有分布，瘦素信号转导可能在促进肿瘤细胞增殖、凋亡及迁移过程中具有直接作用[7]。由于这种潜在的直接作用，LEPR抑制剂可能成为未来抑制肿瘤生长的新型药物。

1.3LEPR信号转导通路 LEPR与瘦素结合后，Tyr985、Tyr1077和Tyr1138等胞质域酪氨酸位点与JAK2结合发生磷酸化，进一步激活STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信号转接分子，激活的STAT3、含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2等信号转接分子可磷酸化磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)、磷酸二酯酶3B、促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)等转录因子，进而调节靶基因的转录[8]。研究发现，LEPR相关的信号转导通路涉及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、S6激酶、磷酸二酯酶3B、腺苷酸活化蛋白激酶、Rho激酶1、依赖性去乙酰化酶1、热激蛋白60、黑色素瘤抗原样基因2等信号转导蛋白[9]。在众多信号转导通路中LEPR-JAK2-STAT3(STAT5)信号通路尤为重要，与小鼠摄食、肥胖、生殖功能相关[10]。

2 LEPR与消化系统肿瘤的相关研究

2.1LEPR与食管癌 食管癌是世界范围内发病率较高的肿瘤疾病，据统计，2018年全球食管癌死亡人数约为50万，而我国食管癌患者约占全球食管癌患者的一半，北方和中西部地区为我国食管癌的高发区[11]。瘦素可以促进食管癌细胞的增殖，而LEPR作为瘦素信号转导的基础结构，也与食管癌的发生相关。例如，Qiu等[12]研究证实，LEPR基因多态性与食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)的发生密切相关，其中LEPR基因rs6588147 G>A多态性可增加中国汉族人群罹患ESCC的风险，而LEPR基因rs1137101 G>A多态性可降低中国汉族人群罹患ESCC的风险，提示LEPR基因变异通过改变LEPR的结构及功能影响ESCC的发生。还有研究指出，LEPR的表达在ESCC组织中显著升高，且与ESCC分化程度呈正相关，与TNM分期、淋巴结转移及肿瘤大小呈负相关[13]。但有研究认为，LEPR的表达与食管腺癌的发生及病理特征并无显著相关性[14]。目前LEPR与食管癌发生、发展的相关研究结果尚存在争议，这可能与选取的食管肿瘤类型、样本含量以及检测方法不同有关，其具体机制仍有待进一步研究。

2.2LEPR与胃癌 胃癌好发于东亚地区，在我国也呈高发趋势，预计2020年我国胃癌的发病率将达到 24.3/10万人，而且由于胃癌早期症状不明显，疾病进展速度快，致使我国已发现的胃癌患者中约80%为进展期，且手术后5年生存率仅为35.1%[15]。因此，胃癌的发生机制已成为诊断和筛查过程中亟待解决的关键问题。LEPR基因是预测和治疗胃癌的候选基因，Yu等[16]发现，肿瘤组织的LEPR基因甲基化水平显著低于相邻非肿瘤组织，该研究还发现在男性胃癌患者及胃癌术后患者中LEPR基因低甲基化水平与胃癌发生风险有关，提示未来对于LEPR基因甲基化的检查可作为早期筛查胃癌的有效方法。另有研究显示，LEPR基因rs1137100及rs1137101位点多态性与人类胃癌易感性相关，且LEPR rs1137100基因位点为AA基因型时可以降低胃癌的发生风险[17]，提示LEPR可能与胃癌的发生有关。Arita等[18]研究发现，小鼠胃黏膜的癌前病变与LEPR介导的STAT3、细胞因子信号转导抑制因子3、胞外信号调节激酶1/2及蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)信号通路有关，这可能是由于LEPR介导的相关信号通路激活后导致细胞血管内皮生长因子高表达，促进了胃癌细胞的增殖、分化。临床研究显示，在胃癌组织中LEPR的表达水平显著升高，且其表达水平与胃癌的分化程度呈正相关，与术后生存率呈负相关[19]。因此，作为瘦素信号转导的关键环节，LEPR可能是预测胃癌发生、发展及预后的重要因子，但其在胃癌中的预测作用尚需进一步的基础临床工作进行验证。

2.3LEPR与结直肠癌 随着与饮食习惯及营养结构相关的肥胖人群的增加，结直肠癌的发病率及病死率均呈上升趋势，2018年我国新发结直肠癌37.6万，死亡19.1万[20]。与大多数消化系统肿瘤一样，结直肠癌早期临床症状不明显，当出现便血、腹痛、腹部包块等症状时，病情已至中晚期[21]。因此，预防结直肠癌的发生对减轻患者疾病负担有重要意义。有研究发现，LEPRc.326 A>G基因突变是人群罹患结直肠癌的危险因素，从基因角度证实了LEPR与结直肠癌的发生相关[22]。Al-Shibli等[23]针对44例结肠癌术后患者的回顾性研究发现，结肠癌患者血清及结肠癌组织中的瘦素、LEPR水平均较癌旁组织显著升高。此外，LEPR表达水平还与结肠癌分期、淋巴结转移及结肠癌细胞的远处转移密切相关[24]。有研究发现，敲除小鼠LEPRb基因后可显著降低小鼠结肠癌的发生率，提示LEPR可促进结直肠癌细胞增殖、浸润及转移，可能与其调控核因子κB、PI3K-Akt、JAK2-STAT3、MAPK等信号通路，促进细胞血管内皮生长因子及上皮钙黏素的表达有关[25]。目前关于结直肠癌与LEPR潜在关系的研究结果也不尽相同。有学者指出，LEPR rs1137101基因多态性与结直肠癌发病风险无相关性，且LEPR表达水平与肿瘤TNM分期及术后生存率亦无显著相关性[26]。

2.4LEPR与肝癌 肝癌是普通外科常见的恶性肿瘤之一，居我国癌症死因的第二位，肝细胞癌是肝癌主要的病理类型，约占肝癌总病例数的90%，手术治疗是肝癌的主要治疗手段[27]。Zhang等[28]对LEPR进行基因分析发现，中国汉族人群LEPR基因rs6588147 G>A突变是肝癌的保护因素。另外，黄贺[29]通过细胞实验研究发现，LEPR可以增强肝癌细胞的增殖、迁移及侵袭能力，且其表达量与肝癌细胞的淋巴转移能力呈正相关。在我国，乙型肝炎性肝硬化是肝癌的首要病因，Ikeda等[30]指出，LEPR基因突变广泛存在于慢性乙型肝炎性肝硬化患者的肝细胞中，LEPR基因突变可扰乱LEPR信号转导，进而增加肝癌的易感性，但在动物实验中发现了与细胞实验相反的结论，即LEPR基因缺失小鼠更容易发生肝脏炎症和肝癌。陈丽等[31]在临床研究中发现，肝细胞癌中的LEPR表达水平越高，肝癌体积越小，肿瘤TNM分期越早，由此推测，LEPR可以抑制肝癌发生、发展，具有抑制肿瘤增殖的作用。LEPR能够干预肿瘤细胞的生长可能与其下游JAK2-STAT3、PI3K-Akt、MAPK等信号通路相关，但具体分子机制目前尚不明确。目前LEPR影响肝癌细胞增殖、侵袭的研究尚处于初级阶段，且尚未有大样本的研究进行实验论证。

2.5LEPR与胆囊胆管癌 胆囊癌致死率高且预后差，我国胆囊癌的发病率居消化系统肿瘤的第六位，放化疗辅助手术治疗是现阶段胆囊癌的主要治疗手段，其5年生存率仅为5%[32]。胆囊结石是公认的胆囊癌发病的危险因素，研究显示，血清中瘦素水平与胆囊胆固醇结石的形成呈正相关[33-34]。另外，瘦素不仅与胆囊结石相关，还与胆囊胆管癌的发生有一定联系。一项针对77例胆囊结石伴胆管狭窄患者的回顾性研究显示，胆管癌患者血清瘦素水平显著高于非肿瘤性胆管疾病患者，提示瘦素及其下游的LEPR也可能参与胆囊胆管癌的发生[35]。Zou等[36]研究发现，胆囊癌组织中瘦素和LEPRb均高表达，且其表达水平与胆囊癌患者的预后呈正相关。LEPR高表达可增强胆囊癌细胞增殖、迁移和侵袭的能力，这可能与其通过激活细胞因子信号转导抑制因子3-JAK2-STAT3信号通路上调基质金属蛋白酶及血管内皮生长因子水平有关[37]。关于LEPR与胆囊癌发病机制的相关研究较少，还有待进一步的研究证实。

2.6LEPR与胰腺癌 胰腺癌是消化系统肿瘤中恶性程度极高的一类肿瘤，5年生存率约为6%[38]。胰十二指肠切除术是胰腺癌标准的手术治疗方案，由于手术创伤大、并发症多、术后复发率高，给胰腺癌患者带来了极大的精神及经济负担。Babic等[39]通过评估LEPR基因多态性与胰腺癌风险之间的关系发现，LEPR基因位点rs10493380突变是女性罹患胰腺癌的风险因素，这为LEPR与胰腺癌之间的生物学联系提供了证据。Mendonsa等[40]证实，瘦素与LEPR结合后通过激活PI3K-Akt信号通路影响胰腺癌细胞增殖、迁移。Ren等[41]发现，缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α的过表达可上调胰腺癌细胞中LEPR的表达，促进肿瘤生长，且LEPR表达水平与胰腺癌TNM分期、淋巴结转移及总生存期高度相关，提示LEPR可作为评估胰腺癌患者预后的生物标志物。关于LEPR对胰腺癌细胞增殖的影响目前尚存在争议。有研究指出，瘦素可以增强胰腺癌细胞迁移、侵袭的能力，但对胰腺癌细胞增殖能力的影响甚微[37]。这可能与瘦素和LEPR结合后通过激活JAK2-STAT3、PI3K-Akt信号通路，调节基质金属蛋白酶13、Notch受体及配体等蛋白的表达，进而增强胰腺癌的侵袭能力有关[42]。LEPR可影响胰腺癌细胞的生理学行为，干预LEPR的表达可能是治疗胰腺癌的潜在治疗手段。

3 小 结

随着微创外科等新兴技术的不断发展，消化系统肿瘤患者的治愈率及生存率已有显著改善，但仍然存在医疗费用高、适用范围局限等问题。预防肿瘤的发生已成为肿瘤防治最重要的环节。瘦素是一种参与能量代谢的蛋白质类激素，其信号转导与内分泌、免疫反应、细胞增殖以及生长发育等相关。LEPR作为瘦素主要的生理性受体，在瘦素信号转导过程中发挥重要作用。LEPR与肿瘤发生、发展的关系日益密切，但相关的生物学机制目前尚未明确。目前，LEPR与消化系统肿瘤的研究已达到分子水平，相信随着对LEPR分子结构、信号通路以及作用机制的深入研究，可以加深人们对部分消化系统肿瘤病因及发病机制的理解。未来，干预瘦素、LEPR及其信号通路可能成为预防及治疗消化系统肿瘤的新途径。