阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫在下肢动脉硬化闭塞症中治疗效果及对血小板功能的影响

朱晴 牛轶

(襄阳市中心医院，湖北 襄阳 441000)

下肢动脉硬化闭塞症(ASO)属于血管外科常见疾病之一，由于动脉管腔闭塞引起下肢慢性缺血，患者可先后出现下肢皮温下降、毛发脱落、脉搏减弱、间歇性跛行、静息痛、肢体溃疡及坏疽等症状〔1〕，严重者截肢治疗后造成残疾或引发心、脑血管意外而诱发死亡，对患者生命安全形成极大威胁。随着人们健康意识及影像学诊断技术提高，ASO早期诊断率呈逐年上升趋势，尽管目前血管腔内介入治疗及外科手术治疗对患肢血运重建效果已获得广泛认同〔2〕，但药物保守疗法仍是首选的ASO基础干预措施。抗血小板治疗是目前治疗动脉硬化疾病方案中循证依据最全面的疗法〔3〕，经有效阻碍或延缓血栓形成，不仅能转归ASO病情，还可简化血管腔内介入治疗及外科手术操作，并通过术后长期用药降低其复发风险〔4〕，已成为ASO治疗的主要环节。近年来随着双联抗血小板疗法的提出与实践，阿司匹林联合氯吡格雷或双嘧达莫方案备受关注，在心、脑血管疾病基础治疗及介入治疗术后并发症二级预防的应用效果均已受到临床广泛认可〔5〕，但针对外周动脉硬化性疾病的抗血小板治疗仍有待考证。基于此，本研究旨在对比阿司匹林联合氯吡格雷或双嘧达莫对ASO的治疗效果与安全性。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2017年4月至2018年3月湖北襄阳中心医院收治的124例ASO患者为研究对象，按照随机数表分为C组与D组各62例。纳入标准：①临床表现及数字血管减影造影(DSA)检查结果均符合ASO相关诊断标准者〔6〕；②年龄48～85岁；③病变最严重节段第2版外周动脉病变泛大西洋协作组(TASCⅡ)分型为A～B型者〔7〕；④Fontaine分期为Ⅰ～Ⅲ期者〔8〕；⑤首次接受治疗者；⑥知晓研究内容并同意纳入分组者。排除标准：①诊断为大动脉炎、急性血栓形成等血管疾病者；②具备受血管腔内介入治疗或外科手术治疗绝对指征者；③近3个月内存在下肢外伤、下肢外科手术史及抗血小板药物应用史者；④合并任意部位活动性出血、感染、原发性肝肾疾病、结核病、恶性肿瘤或自身免疫性疾病者；⑤对研究内药物有过敏反应或药物抵抗者；⑥伴有认知、交流、精神障碍或服药依从性低下者。C组男37例，女25例；年龄51～83岁，平均(70.49±8.27)岁；病变最严重节段TASCⅡ A型36例，B型26例；FontaineⅠ期17例，Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；合并高脂血症53例，高血压34例，糖尿病21例；吸烟史33例，家族病史14例。D组62例患者：其中男40例，女22例；年龄48～82岁，平均(68.94±8.06)岁；病变最严重节段TASCⅡ A型39例，B型23例；FontaineⅠ期19例，Ⅱ期32例，Ⅲ期11例；合并高脂血症50例，高血压36例，糖尿病19例；吸烟史36例，家族病史13例。两组一般临床资料差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者确诊后给予常规调脂、抗凝药物，并根据其具体合并疾病情况选取适宜的降压、降糖、镇痛药物进行治疗及下肢康复训练，抗血小板治疗予以阿司匹林肠溶片(生产企业：石药集团欧意药业有限公司，规格：25 mg，国药准字H13023635)100 mg/次，每天1次(qd)；C组在上述基础上联合服用硫酸氢氯吡格雷片(生产企业：深圳信立泰药业股份有限公司，规格：25 mg，国药准字H20000542)75 mg/次，qd；D组在上述基础上联合服用双嘧达莫片(生产企业：石药集团欧意药业有限公司，规格：25 mg，国药准字H13021310)50 mg/次，每天3次(tid)。患者均持续治疗2 w后观察疗效。

1.3观察指标 于治疗前及治疗2 w后，常规采集患者肘静脉血样10 ml，保存于不同抗凝管中，分别离心处理出血浆或留取全血；部分全血样品经由二磷酸腺苷(ADP)诱导后经比浊法测定血小板聚集率(PAR)，其余全血样品则采用全自动血液流变仪进行检测，读取全血高切黏度(HWBV)、全血低切黏度(LWBV)、红细胞沉降率(ESR)；血浆样品则采用全自动生化分析仪及其配套试剂，经由免疫比浊法测定可溶性血小板P选择素(sCD62p)、纤维蛋白原(FIB)、β2-微球蛋白(MG)、超敏-C反应蛋白(hs-CRP)在血浆中的浓度；通过血压计维持肘前部血压在400 mmHg，消毒后采用出血时间测定器刺入皮肤自然出血后启动计时，每30 s以滤纸条不接触皮肤吸净流出血液，出血自然停止时记录时间为出血时间(BT)；患者检测前平卧休息10 min，采用超声多普勒听诊器分别测量患肢足背、胫前、胫后动脉收缩压，所得最高值与普通听诊器测得同侧肱动脉血压相除，所得比值记录为踝肱指数(ABI)，双下肢取平均值后纳入统计；充分休息后轮椅运送患者至路面平整且行人稀少的地点进行测试，嘱其尽量按日常步行习惯进行直线行走，直至感觉患肢乏力或疼痛而无法继续前行时记录行走距离为跛行距离。随访统计患者疗程内转外科手术或血管腔内介入治疗例数及药物不良反应发生情况。

1.4统计学处理 采用SPSS20.0软件进行χ2检验、t检验。

2 结 果

2.1两组血小板功能指标水平比较 治疗2 w后，两组PAR及血浆sCD62p水平均较治疗前显著下降，且C组明显低于同期D组(均P<0.05)；两组BT水平均较治疗前显著提升，且C组明显高于同期D组(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血小板功能指标水平比较

2.2两组血液流变学指标水平比较 治疗2 w后，两组HWBV、LWBV、ESR水平均较治疗前显著下降，且C组明显低于同期D组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血液流变学指标水平比较

2.3两组下肢血供指标水平比较 治疗2 w后，两组ABI水平及跛行距离均较治疗前显著提升，且C组明显高于同期D组(均P<0.05)。见表3。

2.4两组血浆生化指标水平比较 治疗2 w后，两组血浆FIB、β2-MG、hs-CRP水平均较治疗前显著下降，且C组明显低于同期D组(P<0.05)。见表4。

表3 两组治疗前后下肢血供指标水平比较

表4 两组治疗前后血浆生化指标水平比较

2.5两组转外科手术或血管腔内介入治疗例数及药物不良反应发生情况比较 治疗2 w内，两组转外科手术或血管腔内介入治疗例数及各类药物不良反应发生率均无显著性差异(均P>0.05)。见表5。

表5 两组疗程内转外科手术或血管腔内介入治疗例数及药物不良反应发生情况比较〔n(%),n=62〕

3 讨 论

ASO病变血管多位于腹主动脉以下，尤以髂动脉、股动脉及腘动脉最为常见〔9〕，常见多节段受累，故病情相对复杂，治疗方案需紧密联系可能并发的心肌梗死、脑卒中等共同病理基础的疾病，故通过抗血小板治疗防范血栓形成至关重要。

阿司匹林凭借其百余年的临床应用历史而被多数学者推荐为抗血小板治疗的主流药物，其药理作用主要通过乙酰化环氧化酶(COX)-1活性中心丝氨酸而阻碍强效内源性致聚剂血栓素(TX)A2合成展开〔10〕。尽管如此，由于单独应用未能显著减少动脉硬化性疾病患者致残、致死率，甚至部分患者因存在药物相互作用、药物敏感性及剂量等因素而出现阿司匹林抵抗〔11〕，对其预后造成一定危害，故有必要引入其他类型抗血小板药物联合治疗提高疗法收益与安全性。药理研究普遍认为，通过双联抗血小板治疗能更有效控制阿司匹林使用剂量，对前列腺素(PG)I2合成路径产生尽可能小的负面影响，以维持其对TXA2的拮抗作用〔12〕。本研究结果表明阿司匹林联合氯吡格雷或联合双嘧达莫作为ASO抗血小板治疗药物对疾病转归影响较小，两种方案安全性有所保障，且前者能更有效地促进病变血管供血功能恢复，为下肢血运重建提供可靠的前提条件。有学者指出，阿司匹林是引发抗血小板治疗并发消化道黏膜出血的最主要诱因，尽管其吸收迅速且不需经过肝脏代谢即可发挥药效〔13〕，但氯吡格雷及双嘧达莫口服制剂对胃黏膜刺激性甚小，患者耐受性相对更高，故综合考虑药物价格经济因素，双联抗血小板方案实用性更强。

环磷酸腺苷(cAMP)是血小板内三磷酸腺苷(ATP)经腺苷酸环化酶(AC)作用的主要代谢产物，亦是促进血小板胞质发生钙离子再摄取并形成贮藏颗粒的主要物质，其内部游离钙离子减少后可令血小板生物性能钝化，减少ADP及5-羟色胺(HT)等致聚剂释放〔14〕，其含量提升对抗血小板机制有重要意义。双嘧达莫作为典型的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，可通过降低PDE活性，阻碍cAMP向5′-腺嘌呤核苷酸(5′-AMP)转化〔15〕，进而控制cAMP浓度以发挥抗血小板作用。本研究结果说明双嘧达莫与氯吡格雷均可有效抑制血小板聚集，由于前者化学稳定性较差而在人体内代谢半衰期较短故治疗效果不及后者理想。据相关文献报道，sCD62p是表达在血小板颗粒膜表面的选择素家族内一种糖蛋白黏附分子，因难于被血浆蛋白掩盖，故可作为血小板活化晚期的特异性标志，其水平上升可一定程度提示血小板黏附于内皮细胞、中性粒细胞或单核细胞的趋势，激活释放血管活性物质及氧代谢产物，促使FIB沉积以启动血栓形成机制〔16〕。

血小板表面ADP受体是介导其聚集的主要途径之一，该类受体属于P2受体种的P2Y12亚型，以氯吡格雷为代表的噻吩吡啶类化合物能高度选择性且强亲和力的与P2Y12类受体发生不可逆结合〔17〕，进而阻断ADP对血小板胞质内AC的抑制作用，亦可维持cAMP浓度产生抗血小板作用。本研究结果说明阿司匹林联合氯吡格雷或双嘧达莫均可通过改善下肢循环障碍，纠正免疫功能并消除局部炎症反应，有助于病情快速转归。β2-MG与hs-CRP作为内环境免疫异常与炎症反应的典型产物，已证实与冠心病患者冠状动脉病变严重程度均存在良好的正相关性〔18〕，还将影响到血细胞变形能力与黏附性能，早期预测动脉硬化性疾病及微血管病变价值较高。本研究结果提示阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法能通过降低血液黏度，破坏FIB对血细胞之间桥联稳定性，减少血液流经下肢动脉分支管径剧变处血小板或红细胞发生聚集，并缓解下肢血流灌注不足相关症状。吴庆华〔19〕认为，尽管阿司匹林无法改变氯吡格雷对ADP受体的竞争性阻断作用，但氯吡格雷却能有效增强阿司匹林对胶原活化血小板功能的抑制作用，故阿司匹林与氯吡格雷具有一定协同药理，联合应用有助于提升疗效。

综上所述，阿司匹林联合氯吡格雷或联合双嘧达莫应用于ASO患者抗血小板治疗安全性均较好，且能有效改善其血小板功能、血液流变学、下肢血供及相关血浆生化指标，其中阿司匹林联合氯吡格雷改善效果更为突出，对患者预后康复有利。