玻璃体腔注射康柏西普对糖尿病眼底病变合并视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者的疗效

史薇 王小元 张涛 刘亚男

糖尿病眼底病变(diabetic fundus disease，DFD)主要是指由糖尿病引起的一系列眼底病变，以糖尿病视网膜病变(DR)最为常见[1]。DFD患者因血管普遍受到不同程度的损害，加之受血液成分以及血液流变性等因素的影响，基因导致其他视网膜以及视神经的病变，包括视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)以及视网膜动脉阻塞等，且以RVO最为常见[2]。两者均会引起视网膜出血或(和)水肿，尤其是黄斑水肿乃是导致视力下降的关键因素。由此可见，针对DFD合并RVO黄斑水肿患者实施积极有效的治疗显得至关重要，亦是目前眼科医务工作者及患者共同关注的热点。既往，临床上主要采用激光光凝以及激素抗炎等方式进行治疗，但治疗效果并不理想[3]。随着近年来相关研究的逐渐深入，越来越多的学者发现血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)属于黄斑水肿的重要因子，可能成为DFD合并RVO黄斑水肿的潜在靶点[4]。而康柏西普属于抗VEGF药物之一，可能具有一定的应用价值。鉴于此，本文通过研究康柏西普经玻璃体腔注射对DFD合并RVO黄斑水肿患者的疗效及症状改善情况的影响，旨在为康柏西普应用于该类患者的治疗中提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将我院2016年3月至2019年12月收治的42例DFD合并RVO黄斑水肿患者纳入研究。以随机数字表法分成试验组及对照组，每组21例。试验组男14例，女7例；年龄42～78岁，平均年龄(53.21±8.01)岁。对照组男13例，女8例，年龄41～77岁，平均年龄(53.30±8.04)岁。2组上述指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准[5]：(1)所有受试者经裂隙灯显微镜检查、常规检查、散瞳后直接眼底镜、光学相干断层扫描等检查确诊为DFD合并RVO黄斑水肿；(2)入院前尚未接受相关诊治；(3)均为首次发病；(4)均为单眼病变。排除标准：(1)入院前近期接受过眼部手术治疗，且术后继发黄斑水肿者；(2)入院前6个月内完成眼底激光治疗者；(3)近期接受过可能对本研究相关指标产生影响的治疗者；(4)局部手术禁忌者；(5)伴有严重心脑血管疾病者；(6)意识障碍或合并精神疾病者。受试者均在知情同意书上签字，并获批于医院伦理委员会。

1.3 研究方法 对照组实施曲安奈德注射治疗，治疗前采用5 g/L的碘伏溶液进行病眼眼睑皮肤的消毒，叮嘱患者朝鼻上方看。采用含有5号针头的注射器吸取0.5 ml/20 mg的曲安奈德混悬液，选择眶下缘中外1/3交接处进针。进针顺序如下：向后进针1 cm左右→内上方缓慢推进，直至眶内直达球，深度≤3.5 cm。随后进行适当的回抽，明确无回血后缓慢注射药物。完成注射后叮嘱患者闭合眼睑，采用无菌纱布对眼球进行时长为120 s的按压，间隔30 s后继续按压180 s。密切监测患者的眼压和眼眶压，10～30 min后，若患者无明显不适表现，且眼球转动无异常，即治疗完成。试验组则实施经玻璃体腔注射康柏西普治疗：术前采用盐酸丙美卡因滴眼液以及复方托吡卡胺滴眼液实现表面麻醉。同时以聚维酮碘消毒液进行结膜囊的消毒处理，并以0.9%浓度的氯化钠完成冲洗。常规消毒、铺巾，选择颞下和角巩膜缘距离3.5 mm部位潜行进针，随后取0.5 ml的康柏西普注射液朝玻璃体腔内缓慢注射。术毕予以左氧氟沙星滴眼液预防感染。

1.4 观察指标 比较2组疗效、症状改善情况以及血清VEGF水平变化情况。其中疗效的评估主要是通过治疗前后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)实现，症状改善的判定通过治疗前后黄斑中心凹厚度(central foveal thickness，CFT)实现。血清VEGF水平检测方式：分别于治疗前1 d以及治疗后1 d、1周、2周、4周采集所有受试者的清晨空腹静脉血2 ml，离心获取血清后，采用酶联免疫吸附法完成上述指标水平的检测，具体操作遵循试剂盒说明书完成。相关试剂盒购自R&D Systems。

2 结果

2.1 治疗前后2组BCVA变化评价 治疗后1 d、1周、2周及4周试验组的BCVA均高于对照组(均P<0.05)。见表1。

表1 治疗前后2组BCVA变化评价

2.2 治疗前后2组CFT变化评价 治疗后1 d、1周、2周及4周试验组的CFT均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后2组CFT变化评价

2.3 治疗前后2组血清VEGF变化 治疗后1 d、1周及2周试验组血清VEGF均低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后2组血清VEGF变化评价

2.4 DFD合并RVO黄斑水肿疗效的Logistic回归分析 经Logistic回归分析可得：DFD合并RVO黄斑水肿疗效的影响因素包括康柏西普治疗以及血清VEGF水平(OR>1)。见表4。

表4 DFD合并RVO黄斑水肿疗效的Logistic回归分析

3 讨论

DFD以及RVO属于眼科最为多见的两种视网膜血管性疾病，后者的发病率仅次于前者，且二者均可致盲[6-8]。临床实际工作中发现，DFD患者合并RVO的几率并不低，可同时发病亦可先后发病。其中DFD可能引起视网膜微循环障碍，而RVO可阻塞黄斑区毛细血管以及引起小静脉回流受阻，从而导致毛细血管内压力的升高，继而对毛细血管内皮细胞产生损伤，促使其渗漏，引起血-视网膜屏障破坏，最终引发黄斑水肿[9-12]。黄斑水肿的发生可能引起视网膜坏死，从而减少光感受器细胞，导致其功能减弱，视力下降[13,14]。因此，及时有效治疗黄斑水肿，可能对挽救以及改善患者视力具有极其重要的意义。

本文结果发现，治疗后2组BCVA均得到明显改善，但试验组改善程度优于对照组。这在殷英霞等[15]的研究报道中得以证实，提示了玻璃体腔内注射康柏西普治疗DFD合并RVO黄斑水肿1 d后、1周后、2周后以及四周后的BCVA水平均高于曲安奈德治疗组。分析原因，康柏西普属于抗VEGF药物之一，其主要是通过对VEGF家族受体信号通路发挥阻断作用，从而抑制内皮细胞的增殖、血管新生以及渗漏，进一步对黄斑水肿起到显著的改善作用，最终为患者BCVA的改善创造了有利条件。然而，闫忠阳等[16]的研究结果发现：康柏西普玻璃体腔注射治疗后1 d、3 d、7 d、14 d、28 d，黄斑水肿患者的BCVA和对照组无明显差异。这与本研究结果存在一定的差异，而导致上述差异的主要原因可能是两项研究所纳入的实验对象存在一定的不同有关。且在闫忠阳等人的研究中，对照组患者的治疗方式为黄斑区格栅样光凝治疗，和本研究对照组治疗方式亦存在明显差异。此外，治疗后2组CFT均得到明显改善，但试验组改善程度优于对照组。这和张凌等[17]的研究结果相似：玻璃体腔内注射康柏西普治疗后的CFT均得到明显改善，效果优于对照组。究其原因，玻璃体腔内注射曲安奈德虽可有效减轻黄斑水肿相关症状，同时提高视力。但可能会引发眼压升高、出血、视网膜脱离以及感染等一系列严重并发症，进一步对患者的CFT产生一定程度的影响。而康柏西普属于中国自主研发的一种VEGF受体融合蛋白，有效增强了对VEGF的亲和力，且半衰期较长，有助于患者的病情康复。另外，治疗后1d、1周及2周试验组血清VEGF均低于对照组。其中VEGF属于促血管内皮生长的重要因子，有助于内皮细胞增生以及血管渗漏，参与了糖尿病性黄斑水肿患者的血-视网膜屏障损害以及发病过程[18-20]。而康柏西普的主要作用靶点为VEGF-A所有亚型、VEGF-B以及胎盘生长因子，具有较强的阻断VEGF家族受体信号通路的作用，从而达到调控VEGF表达的目的，最终发挥治疗效果。

综上所述，康柏西普经玻璃体腔注射治疗DFD合并RVO黄斑水肿患者的疗效明显，且有效改善患者的临床症状以及血清VEGF水平。此外，康柏西普治疗以及血清VEGF水平的降低均可有效提高患者疗效，值得临床重点关注。