氯氮平在精神分裂症患者中血药浓度/剂量比的影响因素研究

陈英颖，孙赓冰，许德河，王美娟，林雪菜（台州市第二人民医院药剂科，浙江 台州 317200）

氯氮平是第二代抗精神病药物，用于难治性精神分裂症患者的治疗。氯氮平仅有口服制剂，服用后约3.2 h（1 ～ 4 h）达血浆峰浓度，生物利用度个体差异较大，平均约50% ～ 60%，有肝脏首过效应，半衰期12 ～16 h，蛋白结合率94%[1]。氯氮平的治疗药物浓度范围在350 ～ 600 ng·mL-1，高于600 ng·mL-1时，患者将出现较多的不良反应[1-2]。氯氮平的血药浓度个体差异很大，同一剂量下患者血药浓度差异可达50倍[3]。本研究回顾性收集本院2019年住院精神分裂症患者氯氮平的给药剂量和血药浓度数据，考察血药浓度/剂量比（plasma concentration/dose ratio，C/D）的影响因素，为个体化治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过HIS系统获取我院127例精神分裂症患者的病历资料，收集整理上述患者一般资料、氯氮平给药剂量及联合用药等信息。

纳入标准：①住院患者，有良好用药依从性；②初次服用氯氮平，给药时间大于1周，调整用药剂量后至少4 d（氯氮平半衰期12 ～ 16 h，血药浓度经4 ～ 5个半衰期可达稳态），清晨给药前测定血药浓度；③无其他影响稳态血药浓度的重大疾病，如严重肝肾疾病等。

排除标准：①服用氯氮平过量致药物中毒；②所监测浓度非稳态谷浓度。

1.2 研究方法

查阅入组患者的医嘱和病历，计算C/D值，使用SPSS 22.0进行统计学分析，分别考察年龄、性别、N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比、联合用药对氯氮平血药浓度的影响。计量资料以均数±标准差表示，使用单因素方差分析对患者性别、年龄、N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比及联合用药进行检验，P＜ 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本次研究共纳入127例患者的220例次血药浓度报告，其中男性59例（102例次），女性68例（118例次），年龄15 ～ 76岁，平均年龄（44.45±11.29）岁。氯氮平日剂量25 ～ 450 mg·d-1，平均日剂量（216.19±99.74）mg·d-1；氯氮平血药浓度均值为（331.58±196.93）ng·mL-1，氯氮平C/D值0.32 ～ 6.92 ng·mL-1·mg-1·d-1，均值（1.69±0.99）ng·mL-1·mg-1·d-1。氯氮平血药浓度范围分布在30.89 ～ 964.73 ng·mL-1，其中134例次（60.91%）血药浓度＜ 350 ng·mL-1；65例次（29.54%）血药浓度在350 ～ 600 ng·mL-1；21例次（9.55%）血药浓度＞ 600 ng·mL-1。见表1。

表1 氯氮平血药浓度分布情况Tab 1 Distribution of plasma drug concentration in patiens with clozapine

2.2 性别对氯氮平C/D值的影响

所有样本中，男性102例次，氯氮平C/D值为（1.45±0.95）ng·mL-1·mg-1·d-1；女性118例次，氯氮平C/D值为（1.90±0.99）ng·mL-1·mg-1·d-1。经比较，男性组氯氮平C/D值低于女性组，两组在统计学上有显著性差异（P＜ 0.01），即同样的给药剂量，女性患者的稳态谷浓度更大。见表2。

2.3 年龄对氯氮平C/D值的影响

所有样本中，20岁以下患者与20 ～ 39岁患者、40 ～ 59岁患者比较具有统计学差异（P＜ 0.05）；20 ～ 39岁患者与各年龄段比较均具有统计学差异（P＜ 0.05）；60岁及以上患者与20岁以下患者、20 ～ 39岁患者比较均具有统计学差异（P＜ 0.05）。见表2。20岁及以上患者随年龄增加，氯氮平C/D值增加，即同样的给药剂量，年龄越大，稳态谷浓度越大。

2.4 N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比对C/D值的影响

本研究中，N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比值在＜0.45、0.45 ～ 0.79、＞ 0.79时对应的氯氮平C/D值分别为（1.76±0.97）、（1.65±1.04）、（1.24±0.56）ng·mL-1·mg-1·d-1；三组氯氮平C/D值随着N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比的增加而减少，三组间差异无统计学意义（P＞ 0.05）。见表2。

2.5 联合用药对C/D值的影响

所有样本中，主要联合用药为利培酮（49例次）、喹硫平（27例次）、氯硝西泮（27例次）、丙戊酸（26例次）、奋乃静（19例次）、阿立哌唑（19例次）、奥氮平（16例次）、劳拉西泮（16例次）、阿普唑仑（12例次）、帕利哌酮（11例次），其他联用药物包括苯海索、二甲双胍、硝苯地平、美托洛尔等。如表3所示，将联用较多的药物与未联用该药物的样本进行比较，其中利培酮、帕利哌酮、奥氮平、阿立哌唑、奋乃静、丙戊酸、氯硝西泮联用组与未联用组间均有统计学差异（P＜ 0.05），喹硫平、劳拉西泮、阿普唑仑联用组与未联用组间的差异无统计学意义（P＞ 0.05）。其中联用利培酮、帕利哌酮、奥氮平、丙戊酸和氯硝西泮使氯氮平C/D值降低，即联用上述药物将降低氯氮平血药浓度；联用阿立哌唑和奋乃静使氯氮平C/D值增加，即联用阿立哌唑和奋乃静将增加氯氮平血药浓度。

表3 联合用药对C/D值的影响Tab 3 The effect of combined medication on C/D value

3 讨论

本研究考察了精神分裂症患者的性别、年龄对氯氮平C/D值的影响。结果表明，女性精神分裂症患者氯氮平C/D较男性患者高，这与多项研究结果一致[4-6]，原因可能与女性患者体表面积小、肝脏血流量少等因素有关。本研究还发现在60岁及以上患者氯氮平C/D高于60岁以下患者，原因可能与老年人药代动力学特点相关，老年人肝血流量减少、肝粒体酶活性降低，使经肝脏代谢药物消除减慢；老年人肾血流量减少，肾小球滤过率下降，肌酐清除率降低，使肾脏清除率降低[7]。因此，老年患者服用氯氮平需注意用药剂量，定期监测血药浓度，避免造成药物蓄积。20岁以下患者C/D值显著高于20 ～ 59岁患者，与60岁及以上患者相比无显著性差异，但20岁以下患者病例数较少，结果需增加病例数进一步探讨。

药代动力学研究表明，氯氮平在体内的主要代谢途径是去甲基化和N-位氧化，细胞色素氧化酶P450系统（CYP）是体内催化氯氮平代谢的主要酶系，CYP1A2和CYP3A4参加了氯氮平去甲基代谢，其中CYP1A2起主要作用，而CYP3A4则参加了N-氧化氯氮平的反应。其他可能参与氯氮平代谢的酶包括CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6[8-9]。本研究将N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比分组比较，发现三组氯氮平C/D值随着N-去甲氯氮平/氯氮平浓度比的增加而减少，但三组间差异无统计学意义。本研究还考察了联合用药对氯氮平C/D值的影响。其中联用利培酮、帕利哌酮、奥氮平、丙戊酸和氯硝西泮，将降低氯氮平血药浓度；联用阿立哌唑和奋乃静将增加氯氮平血药浓度。药物在体内药动学过程相对复杂，合并使用药物可能会影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，降低药物浓度影响药物疗效，或引起药物体内蓄积导致不良反应发生[10-12]。

综上所述，氯氮平血药浓度个体差异大，患者性别、年龄、联合用药等均可影响其血药浓度。建议临床应充分考虑上述因素，定期监测氯氮平血药浓度，实现个体化用药。