1 例氟西汀致氯氮平血药浓度升高的病例报告及文献分析

田双云

（重庆市精神卫生中心歌乐山院区药剂科 重庆 400036）

1.病例概况

患者，男，23 岁，汉族；精神分裂症史4+年，院外口服氨磺必利片和富马酸喹硫平片，本次因病情反复于2019 年8 月8 日入院；入院后使用氨磺必利片、富马酸喹硫平片联合MECT 治疗控制精神症状；入院第12 天，因疗效差换用氯氮平片，逐步停用富马酸喹硫平片和氨磺必利片，同时联合MECT 治疗；入院第33 天加用氟西汀20 mg/d 改善患者情绪，逐渐加量至40 mg/d；患者住院期间不定期检查氯氮平血药浓度；入院第64 天，因氯氮平血药浓度超检测上限邀请临床药师参与治疗方案讨论，基因检测显示该患者为氯氮平的正常代谢人群，故临床药师建议停用氟西汀以减少对氯氮平代谢的抑制；入院第103 天，加用氯米帕明改善患者强迫状态，入院第125 天加用利培酮控制精神症状；入院第168 天（停用氟西汀56 d），氯氮平血药浓度恢复至正常参考范围，后患者使用氯氮平、利培酮和MECT 的联合治疗方案，病情稳定后于2020 年6 月16 日出院，见表1。

表1 氯氮平给药剂量和血药浓度表

2.文献回顾

氯氮平1972 年于奥地利和瑞典同步上市，因其对难治性精神分裂症具有显著疗效而用于难治性精神分裂症；存在白细胞和粒细胞减少等血液系统的严重不良反应。临床单药治疗时30%～50%的患者无反应或不能耐受不良反应，联合使用氟西汀为常见的增效策略之一，但证据等级仅为D 级。氯氮平主要用于难治性精神分裂症的治疗，单药治疗约30%的患者无反应或不能耐受不良反应，联合用药方案包括其他抗精神分裂症药物、丙戊酸盐、电休克治疗以及部分抗抑郁药（氟西汀、度洛西汀和西酞普兰），但证据等级有限。Wagner 等[3]在研究中指出，对于难治性精神分裂症患者，实施氟西汀与阿立哌唑等联合用药治疗的效果显著，能够在控制患者总精神症状方面起到有效作用，但有部分研究内容在证据方面还有所欠缺。

氟西汀增效的机制包括：（1）抑制细胞色素P450酶（Cytochrome P450, CYP450）介导的氯氮平的代谢，提高其血药浓度。Wagner 等[3]在研究中指出，在氟西汀作为氯氮平增效剂的过程中，通过对CYP 介导的代谢抑制，可以有效提高氨氯平在血液的浓度，这也是其作用机制发生的重要因素之一；（2）改善精神分裂症患者的阴性症状，但也有学者认为改善不明显。秦群等[4]报道了15 例男性住院精神分裂症患者连续4 d 服用氟西汀20 mg/d 后氯氮平Cmax增加约12%，AUC 增加约18%。研究显示在对精神分裂的治疗中，对于患者的阴性症状改善并非十分明显；Edoardo Spina[5]等认为氟西汀导致氯氮平血浆浓度升高的比例为40%～70%，氟西汀给药剂量为20 mg/d。但对于一些精神分裂症患者而言，给药剂量过高，会对用药安全性等方面形成一定影响，故而在疗效作用方面相对有限。这一研究结果得到了较好的证据证明，并且获得了广大学者的认可。

氯氮平为常用的抗精神分裂症药物，临床主要用于难治性精神分裂症的治疗，部分患者需要联合用药。赵靖平等主编的《中国精神分裂症防治指南（第二版）》指出，30%～50%的难治性精神分裂症患者需要联合用药，氟西汀为常见的联合用药之一。现有文献报道氟西汀升高氯氮平血药浓度的幅度不一，最高约40%～70%，氟西汀给药剂量为20 mg/d，且监测时间较短[2]。氟西汀升高氯氮平血药浓度的主要机制为抑制氯氮平在肝脏的代谢。体外研究发现参与氯氮平代谢的酶包括CYP1A2、3A4、2C9、2C19 和2D6；神经精神药理学与药物精神病学协会（arbeitsgemeinschaft für neuropsychopharmakologie und pharmakopsychiatrie, AGNP）2017 版指南指出参与氯氮平体内代谢的酶包括CYP1A2、2C19 和3A4，参与氟西汀代谢酶包括CYP2B6、2C9、2C19 和2D6；同时服用影响CYP1A2 和3A4 活性的药物和氯氮平会发生药代动力学相关的相互作用[7]，而氟西汀及代谢产物会抑制CYP2D6、CYP2C19 和CYP3A4 的活性[8]，故氟西汀会抑制氯氮平在肝脏的代谢。此外氯氮平与氟西汀在吸收、分布和排泄过程中可能发生与P-糖蛋白相关的相互作用，但因同一转运体可以作用于不同药物、同一药物也存在多个转运体和缺乏转运体的有效抑制剂或诱导剂而无法进行定量研究。

在对氟西汀致氯氮平血药浓度升高的机制研究中，Park 等[9]发现，D26、D34 氯氮平浓度和D96 氯氮平理论浓度中D34 的浓度更加接近于真实值，提示在受氟西汀致氯氮平血药浓度升高中对于给药时间及剂量有着显著性关系，应在给药性剂量等方面进行有效控制。对于精神分裂症患者而言，应在给药剂量等方面进行控制，以更好地控制血液药浓度水平。程富德与高树坤[10]在对精神分裂症氯氮平剂量与血药浓度相关分析中发现，氯氮平剂量与血药浓度呈现出相关性，并且从血药浓度的升高水平来看，氯氮平给药剂量和血药浓度的线性回归方程为y = 4.5722x-712.37，研究结论的证据比较完备，为相关研究提供了科学依据。因此，从现有研究综述来看，关于氯氮平药剂量和血药浓度相关性分析比较成熟，并且在证据方面也比较完备，此外，相关机制的研究尚未形成统一的认识，进行更加科学有效的进一步研究十分必要。

3.讨论

目前，关于氟西汀致氯氮平血药浓度升高的研究资料比较丰富，也形成了一定的研究理论体系，但对于其相关的机制与影响研究结论尚未统一。但对相关文献的综述研究中发现，氟西汀致氯氮平血药浓度升高的机制是多方面，无论是在作用效果还是机制效能，对于精神分裂症患者治疗，氯氮平给药剂量与血药浓度的关系控制，对于治疗效果的实现起到重要作用。因此，在对本文该例患者临床资料的回顾性分析中发现，氯氮平药剂量和血药浓度有相关性，并且就氟西汀对氯氮平血药浓度的增幅影响进行系统探讨，为相关领域研究提供一定参考资料。

氯氮平药剂量和血药浓度相关性分析。程富德等[11]研究显示氯氮平给药剂量与血药浓度按100 ～200 mg、200 ～350 mg、350 ～450 mg 和＞450 mg 剂量分段统计时呈更好的正相关。在氯氮平日剂量为200 ～350 mg 范围内且未受氟西汀影响的点为D168、D182 和D212，由此得到的氯氮平给药剂量和血药浓度的线性回归方程为y = 4.5452x-703.54（R2= 1），用此方程计算D62、D96、D119、D132 和D136 的理论血药浓度后得到相应的增幅。氯氮平日剂量在100 ～200 mg 范围内且未受氟西汀影响的数据为D26；D34 为服用氟西汀1 d 后的数据。参考秦群等[4]的研究结论，可以认为该结果未受氟西汀影响或受氟西汀影响的幅度有限；对比D26、D34 氯氮平浓度和D96 氯氮平理论浓度，D34 的检测结果更接近氯氮平给药剂量125 mg/d 的真实值。用D34、D168、D182和D212 数据得到的氯氮平药剂量和血药浓度的线性回归方程为y = 2.428x-54.208（R2= 0.959），用此方程计算D40 的理论血药浓度后得到相应的增幅，从氯氮平药剂量和血药浓度相关性分析中，可以更好了解相关作用机制。

氟西汀对氯氮平血药浓度的增幅影响。氟西汀20 mg/d 对氯氮平血药浓度的增幅为77.05%，这一结果是偏低的，理由如下：（1）计算浓度偏高导致增幅偏低。程富德等[10]研究发现，氯氮平给药剂量为100 ～200 mg 时血药浓度上升极为缓慢，而当给药剂量为200 ～350 mg 时则上升很快。因氯氮平给药剂量175 mg的理论浓度是用125 mg、275 mg、312.5 mg 和325 mg 的血药浓度得到的线性方程计算所得，故氯氮平给药剂量为175 mg 的真实理论浓度会低于计算浓度，从而导致增幅偏低。（2）氟西汀和去甲氟西汀血药浓度未达稳态，对肝药酶的抑制效果未达最大。参考礼来制药有限公司2018 版的氟西汀说明书，长期给药时，氟西汀的半衰期为4 ～6 d，去甲氟西汀的半衰期为4 ～16 d，在连续给药8 d 的情况下，氟西汀和去甲氟西汀血药浓度处于上升期，对肝药酶的抑制效果未达最佳[11]。参考氟西40 mg/d 连续用药14 d（D62，氯氮平血药浓度增幅为52.57%）和49 d（D96，氯氮平血药浓度增幅为127.14%）的差距，这一幅度应该更大。氟西汀40 mg/d对氯氮平血药浓度的最大增幅为127.14%，出现在氟西汀40 mg/d 连续给药49 d。因去甲氟西汀的半衰期为4 ～16 d，故需要更长时间的结果来验证该增幅是否为最大增幅。相关研究表明，在氯氮平与氟西汀在吸收、分布和排泄过程有相关的相互作用，这是氟西汀对氯氮平血药浓度的重要可能机制之一[11]。在对该例患者的检测结果分析中发现，若患者的排泄过程未发生变化，通过氯氮平代谢去甲氯氮平水平增加的作用机制，能够使得去甲氯氮平的浓度在基线水平以上。为此，氯氮平与患者的排泄过程有相关性的相互作用，并且再进一步研究中，有学者指出，在氯氮平与氟西汀在吸收、分布和排泄过程有相关的相互作用中，其相关作用的具体效能主要是可能发生与P-糖蛋白的相互作用，这点需要在相关研究中进一步论证[12]。此外，有研究发现，患者在停用氟西汀后出现去甲氯氮平/氯氮平比例升高的原因可能是患者便秘的影响，便秘是精神科药物常见的不良反应之一，而氯氮平在体内各重要器官均有分布，同时肠道也是其重要排泄途径之一，便秘会导致去甲氯氮平在肠道停留时间延长而被再次吸收，因氯氮平只有很少比例的原型药通过肠道排泄，故便秘不会导致氯氮平血药浓度升高[12]。氟西汀连续给药时长对氯氮平血药浓度的增幅有较大影响，考虑氟西汀和去甲氟西汀的半衰期，建议连续用药3 ～4 周后在评估临床疗效；对比该患者氟西汀20 mg/d 和40 mg/d 对氯氮平血药浓度的增幅，氟西汀给药剂量会影响氯氮平血药浓度的增幅，但不成正比。若临床考虑使用氟西汀作增效剂，建议完善基因检测，综合考虑患者的个体情况和指南、文献的推荐，从低剂量开始使用，连续用药3 ～4 周后根据TDM 检测结果进一步优化增效策略，以达到最佳的疗效。因此，从研究可得出：（1）机制。氟西汀致氯氮平血药浓度升高，主要是CYP450 介导的氯氮平的代谢，提高其血药浓度。此外，氟西汀会抑制氯氮平在肝脏的代谢，且氯氮平与氟西汀在吸收、分布和排泄过程中可能发生与P-糖蛋白相关的相互作用。（2）影响：氟西汀连续给药时长对氯氮平血药浓度的增幅有较大影响，考虑氟西汀和去甲氟西汀的半衰期，建议连续用药3 ～4 周后在评估临床疗效。