动脉粥样硬化性心血管疾病患者附加使用依洛尤单抗的成本效果分析

武志强，赵琪蕾，海 鑫（哈尔滨医科大学附属第一医院药学部，黑龙江 哈尔滨 150001）

依洛尤单抗注射液作为一种新型降脂药物于2018年在中国批准上市。其通过增加低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体的数量，减少LDL颗粒进而减少动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）不良事件发生[1-3]。然而依洛尤单抗价格相对昂贵，在一些国家进行的药物经济学研究[4-6]中显示其不具有经济学优势，但是在中国当前经济背景下依洛尤单抗注射液是否具有成本效果尚不清楚。药物经济学可以为医药及其相关决策提供参考依据[7]。马尔科夫（Markov）模型可以模拟并评估药物长期治疗的成本和收益，在药物经济学研究中被广泛应用。因此我们建立了一个研究时限为25年的Markov模型，对中国ASCVD患者在长期常规用药基础上附加使用依洛尤单抗进行成本效果分析，为今后临床药物选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究参照FOURIER[2]入组人群参数和试验数据作为主要数据来源，同时检索国内外官方公布和重要文献进行相关数据补充。FOURIER是一项总共纳入超过27 000例患者，专门评估依洛尤单抗与他汀类药物疗法联合使用时对ASCVD患者的临床疗效和安全性的试验。其入组患者平均年龄62.5岁，其中75%为男性。入组标准为LDL＞ 1.8 mmol·L-1或非高密度脂蛋白＞ 2.6 mmol·L-1，同时包括以下情况至少一种：心肌梗死病史、非出血性卒中病史和具有症状的外周动脉疾病。其他相关数据来自使用依洛尤单抗与他汀类药物联合应用的随机临床试验研究和相似ASCVD疾病状态设定的药物经济学研究。

1.2 建立模型

在中国背景下从支付者角度建立Markov模型（图1）并用于估计健康结局。参考FOURIER试验结果和ASCVD的疾病发展，采用TreeAge Pro Healthcare 2020软件构建Markov模型。模型包括六种健康状况：基准状态、心肌梗死、心肌梗死后、脑卒中、脑卒中后、全原因死亡。本研究模拟人群及初始给药方案与FOURIER一致：69.3%患者使用阿托伐他汀40 mg·d-1，30.4%患者使用阿托伐他汀20 mg·d-1，5.2%患者使用依折麦布10 mg·d-1，即部分患者存在联合用药。将患者随机分为常规用药组（维持初始治疗方案）和依洛尤单抗组（附加使用依洛尤单抗140 mg，每两周一次，皮下注射）。

图1 Markov模型状态转移图Fig 1 State transition diagram of Markov model

本研究设定模型循环周期为1年，研究时限为25年。同时为简化模型便于研究做如下假设：1）假设模型开始时两组各有10 000例患者处于基准状态；2）假设心肌梗死急性发作和脑卒中急性发作两种状态不会同时或接连发生。

1.3 模型参数

1.3.1 转移概率 基准状态患者发生心肌梗死、脑卒中的事件发生率来自FOURIER试验结果。死亡事件发生率根据日本同类研究[4]进行校正。由于基准状态包括心肌梗死病史和脑卒中病史等高风险因素。为简便模型和计算，认为处于心肌梗死后和卒中后状态的患者仍为高风险状态，假设转移概率与基准状态一致。

率转化成概率的公式[8]：tpt = 1 - e-rate×t（tpt 指研究时间t内事件发生概率，rate指t中事件发生率，t为研究时间）。研究时间转换公式：tp1 = 1 -（1 - tpt）1/t，tp1为一个循环周期的转换概率。各个状态事件发生率与转移概率如表1和表2所示。

表1 相关事件发生率Tab 1 The incidence of related events

表2 各状态之间转移概率Tab 2 Probability of transition between states

1.3.2 健康效用值 本研究采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）作为健康效用指标。认为死亡状态的健康效用值为0，而完美的健康状态的健康效用值为1。详见表3。

表3 转移状态健康效用值参数Tab 3 Health utility value parameters of transition status

1.3.3 成本 本研究主要从支付者角度出发，相关成本数据只计算干预措施的直接医疗成本。两组的基础药物费用根据官方公布的药品的规格、单价和每日用量估算年总费用。各状态的治疗费用不包括基础药物费用。其他事件成本数据及来源如表4所示。

表4 不同健康状态直接医疗成本Tab 4 Direct medical costs of different health states

1.4 成本效果比较

用增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）估算依洛尤单抗组是否具有经济学优势。WHO建议使用人均国内生产总值（GDP）作为评判是否具有经济学优势的阈值标准。ICER值小于1倍人均GDP表示十分具有经济学优势；ICER值为1 ～3倍人均GDP表示具有经济学优势；ICER值超过3倍人均GDP表示不具有经济学优势，同时计算具有药物经济学优势下的依洛尤单抗注射液价格。2019年中国人均GDP 70 892元。在模型中对成本和健康效用值均采用3%的贴现率，同时进行半循环校正。

1.5 敏感性分析

采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析，解析各项参数对模型基础分析结果的影响。在单因素敏感性分析中，成本数据和健康效用值的取值范围为基础值上下浮动20%，转移概率的取值范围为基础值上下浮动10%，贴现率的取值范围为0 ～ 8%，研究年限取值范围20 ～ 30年。结果以飓风图形式呈现。概率敏感性分析设定成本数据符合正态分布，健康效用值和转移概率符合β分布。由于两组的转移概率相差较小，本研究以危险比（hazard ratio，HR）形式对依洛尤单抗组的转移概率进行调整。对无法获得范围的数据按照单因素敏感性分析人为设定取值范围处理。通过蒙特卡罗模拟法分析结果可靠性。

2 结果

2.1 主要分析结果

Markov模型进行成本效果分析，结果显示依洛尤单抗组的生存效果（13.27 QALYs）高于常规用药组（12.83 QALYs），其总成本（888 410元）也高于常规用药组（368 010元）。依洛尤单抗组的ICER为1 182 408.18元·QALY-1，超过三倍我国人均GDP 212 676元。所以增加的成本是不值得的，额外使用依洛尤单抗不具有经济学优势。

对依洛尤单抗注射液进行有经济学优势下的药物定价计算。设定可接受阈值为212 676元，则依洛尤单抗注射液的年费用应调整为7 386.89元。即该药应降价81.4%才具有一定的经济学优势。

对Markov模型进行队列模拟。循环到第25个周期，各组治疗方案在不同状态结局的队列分布情况见表5。队列分析显示，在25年研究时限后依洛尤单抗组仍处于基准健康状态人数占比为18.7%，与常规用药组相比基准健康状态人数增加了4.3%，而死亡人数降低了2.1%，处于其他不良事件状态人数有不同程度降低。

表5 Markov模型队列分析结果（第25个周期）Tab 5 Markov model cohort analysis results (25th cycle)

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析 单因素敏感性分析结果见图2，由所得飓风图可看出对结果影响较大因素为基准状态的健康效用值和研究年限，但是所有参数变化均未影响结果的可靠性。

图2 单因素敏感性分析飓风图（ICER）Fig 2 Single factor sensitivity analysis tornado chart (ICER )

2.2.2 概率敏感性分析 通过二阶蒙特卡罗模拟对模型进行概率敏感性分析得到成本-效果可接受曲线，见图3。依洛尤单抗组具有成本-效果性的概率随着支付意愿（willingness to pay，WTP）阈值增加而增加。然而两条可接受曲线交叉点的 WTP 值远远大于本研究所设定的一倍阈值和三倍阈值。在设定的阈值下依洛尤单抗组具有成本-效果性的概率为0。

图3 成本-效果可接受曲线Fig 3 Cost-effectiveness acceptability curve

采用蒙特卡罗模拟法随机抽样100 000次来评估各参数变化对结果的影响。以散点形式展示参数对成本效果影响的波动情况，其中斜线代表WTP阈值（212 676元·QALY-1）。如图4所示，所得结果显示所有散点均在WTP阈值斜线上方，即依洛尤单抗组具有成本效果优势的概率为0。

图4 ICER散点图（依洛尤单抗组比常规用药组）Fig 4 ICER scatter plot (evolocumab group compared to conventional medication group)

3 讨论

3.1 依洛尤单抗注射液的临床价值

在中国，ASCVD的患病及死亡人数正在迅速增加[16]。2016年中国约有240万人死于ASCVD，占总死亡人数的25%[14]。寻找新型有效的调血脂药已成为研究热点。某些中药如小檗碱在心血管防治方面显示出优势[17]，但在广泛应用方面受到一定限制。依洛尤单抗注射液是可以抑制人前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的单克隆抗体，通过抑制PCSK9增加LDL受 体并减少LDL颗粒[1]。并且依洛尤单抗在白种人与亚洲人之间药代动力学和药效学方面无显著性差异[18]，现已在国内外迅速推广应用。对于应用其他调血脂药仍无法使血脂维持正常水平的患者（例如家族性高胆固醇血症），依洛尤单抗具有明显优势。在FOURIER研究中，附加使用依洛尤单抗可以使心肌梗死风险降低27%，卒中风险降低21%，冠脉血运重建风险降低22%，显示出较好的治疗效果[2]。并且ASCVD患者的风险因素越多，依洛尤单抗所带来的收益越高。

3.2 依洛尤单抗注射液的经济学评价

本研究是在中国背景下，ASCVD患者常规降脂治疗方案中附加使用依洛尤单抗注射液的首次成本-效果分析。结果表明，附加使用依洛尤单抗注射液具有更好的治疗收益，但在当前药物价格和人均收入背景下不具有经济学优势。本研究结果与日本美国等国家背景下进行的药物经济学研究一致[4-6]。在澳大利亚相关研究中建议依洛尤单抗降价60%，在美国日本的相关研究中建议降价70%。本项研究建议依洛尤单抗在中国应降价81.4%才能具有一定的经济学优势。但是对于更高风险ASCVD患者和家族性高胆固醇血症患者，需要进一步的研究来确定依洛尤单抗注射液的长期预防作用。建议临床医生根据患者支付意愿选择性使用依洛尤单抗，医保部门可考虑该药物补贴与降价谈判以提高整体的社会效益。

3.3 局限性

本研究也有一定的局限性：1）由于国内目前尚缺乏针对依洛尤单抗的大型临床试验数据，研究模型的转移概率来自FOURIER数据和其他小样本试验，无法准确代表真实中国人群的有效性。2）成本数据来自相关研究文献和官网公开数据，不能够准确代表中国及各地区实际现状和水平。本研究从支付者角度出发，只纳入了直接医疗成本，没有计算间接成本和隐性成本，不足之处有待完善。3）本研究假设卒中后和心梗后状态的转移概率与基线状态一致，但实际情况是风险因素越高的患者使用依洛尤单抗所带来的收益越大[2]，一定程度上低估了依洛尤单抗的应用价值。并且对疾病的发生进程进行了合理简化和假设，使结果存在一定的偏倚。希望未来开展中国人群的大规模、更精细的研究来评价依洛尤单抗在中国ASCVD患者中的疗效和经济性。