长期口服奥美拉唑引起灼口综合征样症状6例临床分析及文献回顾

路莹， 颜启璋， 于大海

1. 广西医科大学口腔医学院/附属口腔医院，广西口腔颌面修复与重建研究自治区级重点实验室，广西颅颌面畸形临床医学研究中心，颌面外科疾病诊治研究重点实验室(广西高校重点实验室)，广西壮族自治区 南宁（530021）；2.广西医科大学第一附属医院口腔科，广西壮族自治区 南宁（530021）

灼口综合征（burning mouth syndrome，BMS）是一种以口腔内烧灼样疼痛、口腔黏膜感觉异常为主要临床表现，且不伴有明显临床及病理损害的一组综合征［1］。BMS 好发于舌部，女性中较为多见，尤其是围绝经期及绝经后期的中老年女性的发病率更高［2］。BMS 相关的发病原因很多，如局部不良刺激、微生物感染、变态反应、唾液成分改变、精神心理、神经系统、内分泌紊乱、维生素和微量元素缺乏等都可引起BMS。奥美拉唑作为质子泵抑制剂，是针对消化道疾病应用广泛且效果显著的抑酸药物［3］。随着奥美拉唑的应用越来越广泛，有关口腔副反应的报道集中在口干及口腔溃疡等［4］。而其引起灼口综合征（burning mouth syn-drome，BMS）样症状未见报道，本文旨在分析其引起灼口综合征样症状的情况。现将收治的6 例口服奥美拉唑引起BMS 样症状患者报告如下。

1 病例资料

收集2019 年1 月至2020 年6 月于广西医科大学第一附属医院口腔科就诊的关于长期服用奥美拉唑引起BMS 样改变的临床病例。本研究6 名患者皆为女性，多为其他科室以“灼口综合征”转入我科，年龄为35～64 岁，均有不同程度的口唇及颊部感觉异常，且1 例伴有肢端麻木；均未发现口腔黏膜尤其舌部糜烂、溃疡、乳头萎缩、白斑、条纹样改变等异常表现，仅1 例有少许潮红。5 例患者有长期服用奥美拉唑病史（大于1 年），服药1 年以上后出现BMS 样症状；另1 例服药半年后即出现BMS样症状，给药途径均为口服给药（表1）。

表1 奥美拉唑引起灼口综合征样症状患者基本情况Table 1 Basic information of patients with burning mouth syndrome like symptoms caused by omeprazole

2 结 果

本组6 例病例均为服用奥美拉唑后发生BMS样症状，均出现口腔及舌部烧灼样疼痛，1 例患者伴有口干，其余患者均不伴口干。5 例患者口腔黏膜外观正常，仅1 例患者舌部黏膜稍潮红；2 例患者口腔黏膜有触痛，疼痛不明显，1 例患者右耳后、颊部及口角按压疼痛，其余无触痛。在排除其他刺激因素（过锐牙尖、不良修复体、白色念珠菌感染、残根残冠等）后症状无好转。均给予患者停药处理，其中2 例患者服用维生素B1、B12，其余患者告知可自行补充维生素。3 例病人停药1 个月至半年后自觉口腔烧灼感消失；2 例停药3 月后自觉明显好转；1 人停药半年后症状好转，但仍有口腔感觉异常（表2）。表明该BMS 样改变与奥美拉唑有关，停药后症状不能立即消退，可持续至停药后半年以上。

表2 奥美拉唑引起灼口综合征样症状患者治疗情况Table 2 Treatment of patients with burning mouth syndrome-like symptoms caused by omeprazole

3 讨 论

近年来多项研究表明，BMS 患者出现的多种口内不适症状可能与其外周神经或中枢神经存在的损伤或异常有关［5］。Puhakka 等［6］通过定量感官实验证实了部分BMS 患者存在疼痛部位局部的外周神经纤维病变，BMS 患者舌黏膜组织病理检查发现上皮内神经纤维明显减少。Grémeau-Richard等［7］发现部分BMS 患者的中枢神经系统存在病理学方面的变化，其面部神经和三叉神经感觉功能之间的异常相互作用，鼓索神经的传入纤维Aδ 纤维功能减退，味觉阈值降低，而菌状乳头主要由鼓索神经纤维及舌神经支配［8］。根据这一理论，Ka-mala 等［9］发现部分灼口综合征患者由于舌前部有较多菌状乳头，因而会出现烧灼感。

奥美拉唑引起BMS 样症状的机制尚不明确。奥美拉唑是一种弱碱基的前体药物，其在体外活性较小，激活有pH 依赖性，在中性条件下稳定，弱酸条件下较稳定，强酸条件下有强作用。因此，其在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中才被浓缩转化为活性物质。一旦奥美拉唑在细胞内被激活，它就与半胱氨酸残基结合形成二硫键暴露在细胞膜上并抑制活性H+/K+-ATP 酶［10］。奥美拉唑常见的不良反应为恶心、呕吐、腹痛、腹泻、便秘、血清转氨酶和胆红素升高、神经系统损伤等［10］，但未见引起BMS 样口腔感觉异常的报道。Forgerini 等［11］表明口服奥美拉唑可出现指端麻木，引起周围神经病变，其机理可能与其在亚细胞水平上的极细微的生化变化有关。本研究也发现有1 例患者伴有肢端麻木。Suzuki 等［12］研究表明质子泵抑制剂亦可引起中枢神经副作用，显著降低舌前部（鼓索神经区）和舌后部（舌咽部）味觉阈值。而如前述，味觉阈值降低是导致灼口综合征的重要原因。因此，奥美拉唑作为质子泵抑制剂，引起的BMS 样症状可能为奥美拉唑引起周围神经损伤导致的，其对中枢神经的损伤也有一定的协同作用。

此外，奥美拉唑也可能在抑制胃酸分泌的同时导致唾液分泌成分的改变，引起口腔和肠道微生物群的改变［13］。研究表明奥美拉唑给药后唾液pH 显著增加［14］。于习习及Acharya 等［15-16］均发现唾液成分的改变可导致口干及口腔辣痛感。Proc-tor 等［17］也发现唾液成分改变导致口腔神经病变和神经传导障碍，引起BMS。另一方面，可能是奥美拉唑妨碍某些维生素及微量元素的吸收，可导致铁缺乏症、维生素B12 缺乏症［18］。维生素B12 为细胞生长分裂及维持神经组织髓鞘完整所必需的物质，可维持黏膜上皮细胞的正常代谢和功能。锌、铜、铁、镁等的吸收与代谢互有影响，出现异常会产生多种代谢紊乱［19］。人体中这些维生素及微量元素的缺乏可导致BMS 的发生。

综上所述，奥美拉唑所致的BMS 症状主要有舌及口唇黏膜麻木，可伴有肢端麻木。对于奥美拉唑所致的BMS，应停药，补充维生素B12 及微量元素；告知患者停药后症状完全消退可能需要半年；提醒患者短期内不要重新服用该药；对中老年女性这类BMS 易感人群的胃病治疗，建议改用其他抗酸药。

【Author contributions】 Lu Y wrote the article. Yan QZ and Yu DH designed the study. All authors read and approved the final manu-script as submitted.