清热活血方联合阿奇霉素治疗儿童肺炎支原体肺炎临床研究

赵珍珍，史艳平，，邱 锐，汪 琼，李春阳，李 隽，田纪凤，吉 慧，李 霞

(1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.西安市儿童医院，陕西 西安710003)

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是我国儿童社区获得性肺炎(Community acquired pneumonia,CAP)的一种，发病率逐年上升，约占CAP的12%[1-2]。MPP易在秋冬季节流行，发病初期以发热、咳嗽及喘息为主要表现，部分患儿会伴有皮疹、心脏系统及神经系统病变，严重影响儿童健康[3-4]。肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae，MP)侵袭人体会释放炎性介质，引起免疫功能异常，白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、白介素-4(Interleukin-4，IL-4)、白介素-8(Interleukin-8，IL-8)及肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等炎性因子可反映MPP的严重程度，可作为病情进展及转归的指标[5]。笔者采用自拟中药清热活血方联合阿奇霉素治疗MPP，观察临床疗效及其对血清炎性因子、实验室炎性指标及MP血清学试验的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2019年7月至2020年1月符合纳入标准的住院患者134例，按随机数字表法将134例患儿随机分为两组，其中治疗组67例，男31例，女36例；平均(5.95±2.20)岁。对照组67例，男34例，女33例；平均(6.28±2.71)岁。两组患者临床资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

病例纳入标准：西医诊断标准采用《诸福棠实用儿科学》(第七版)：①持续剧烈咳嗽，肺部体征较轻，X线较显著；②白细胞计数正常或稍增高；③青霉素、头孢类抗生素无效；④血清MP特异性抗体检测阳性。中医纳入标准采用《中医儿科学》中“痰热闭肺”证型：发热，有汗，咳嗽，咳痰黄稠或喉间痰鸣，气急喘促，鼻翼煽动，声高息涌，胸高胁满，张口抬肩，口唇紫绀，烦躁不安，面色红，口渴欲饮，纳呆，便秘，小便黄少，舌质红，苔黄腻，脉滑数，指纹紫滞。符合上述中医及西医诊断标准的住院患儿，且满足MP血清学试验>770 U/ml；年龄范围1～14岁；家长签署知情同意书。排除标准：不符合MPP诊断；年龄<1岁或>14岁；合并呼吸衰竭或心力衰竭及其他脏器功能不全；重症肺炎；不同意使用中药治疗者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：采用阿奇霉素(国药准字H20010554)，按照10 mg/(kg·d)(最大量0.5 g/d)静脉滴注5 d，停药3 d，后根据病情需要采用序贯疗法口服阿奇霉素干混悬剂(国药准字H10960112)，合并其他细菌、病毒感染的根据症状采用相应的退热化痰等对症治疗。

1.2.2 治疗组：在对照组基础上口服清热活血方，方药组成：柴胡、法半夏、川芎、地龙各6 g，黄芩、板蓝根、全瓜蒌、浙贝母、火麻仁、丹参、鸡内金各10 g。上述方药均采用三九集团中药颗粒剂，1～3岁0.5剂/d，3～7岁1剂/d；7岁以上1.5剂/d，分3次服用。

1.3 观察指标 所有选入患儿于入院第1天及用药7 d后于清晨空腹取静脉血，观察两组患儿治疗后的总体疗效，住院天数及各单项症状持续天数，以及治疗后血清炎性因子水平，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、血沉(Erythrocyte sedimentation rate，ESR)、白细胞计数及MP血清学试验等指标变化情况。

1.4 疗效标准 治愈：疗程结束时发热、咳嗽、咳痰等临床症状及肺部体征消失，实验室指标及肺部X线检查恢复正常，评分比值(治疗后累计积分/治疗前累计积分)<0.2；显效：疗程结束时无发热，咳嗽、咳痰等临床症状，肺部体征明显好转，实验室检测及肺部X线检查明显改善，评分比值≥0.2且<0.5；有效：疗程结束时无发热，咳嗽减轻、咳痰减少，肺部体征好转，实验室检测及肺部X线检查改善，评分比值≥0.5且<0.8；无效：症状、体征均无改善，评分比值≥0.8。有效率= (治愈+显效+有效)例数/总例数×100%[6]。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计数资料以[例(%)]表示，行χ2检验；符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，采用t检验或配对t检验；P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗组总有效率为89.55%，对照组为74.63%，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组住院天数及症状消失时间比较 见表2。治疗组住院时间、发热时间、咳嗽时间及肺部啰音消失时间均少于对照组。

2.3 两组血清炎性因子水平比较 见表3。治疗前，两组IL-6、IL-4、IL-8及TNF-α比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-6、IL-4、IL-8及TNF-α水平较治疗前均降低，且治疗组降低水平低于对照组(P<0.05)。

2.4 两组CRP、ESR、白细胞计数及MP血清学试验结果比较 见表4。治疗前，两组CRP、ESR及MP血清学试验指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CRP、ESR及MP血清学试验指标水平较治疗前均降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；组内及两组治疗前后白细胞计数相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 两组住院天数及症状消失时间比较(d)

表3 两组血清炎性因子水平比较(pg/ml)

表4 两组CRP、ESR、白细胞计数及MP血清学试验结果比较

3 讨 论

MP是一种无细胞壁，介于细菌和病毒之间的原核生物。MP进入人体后，由于其缺乏细胞壁，可以与呼吸道上皮内层的纤毛细胞紧密接触，使MP快速生长和增殖。当MP侵入人体后，在宿主免疫和炎症作用的结果下，会激活机体免疫系统，在各种表面脂蛋白刺激下产生大量IL-6、TNF以及中性粒细胞[7-8]。近年来发现IL-6在肺部炎症期间，可以增强巨噬细胞的选择性活化，也可能参与肺微环境中的免疫细胞倾斜，可对感染发生即时反应，是对局部感染更敏感的生物标志物，已被证实对评价肺炎严重评分有良好的相关性[9-10]。TNF-α是一种中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化剂，它刺激巨噬细胞趋化因子产生，还可上调白细胞黏附分子来促进炎症反应，被认为是炎症细胞氧化应激和亚硝化应激的主要诱导因子，参与重症肺炎的肺损伤，有研究将其作为评估儿童CAP的严重程度，发现此类疾病儿童血清TNF-α的水平明显升高[11-12]。IL-4由Th细胞产生，可促进抗体产生，介导体液免疫应答，反映机体免疫状态，有研究发现MPP患儿支气管肺泡灌洗液中IL-4显著上升，且血清中IL-4有不同程度升高[13]。IL-8在支气管上皮细胞的过表达有利于肺对细菌感染的免疫，但特异性地通过持续炎症及肺重塑导致肺损伤，有研究构成了表达人IL-8的转基因小鼠，结果表明IL-8在小鼠肺中的表达介导中性粒细胞增多，增强中性粒细胞的成熟、激活和趋化，同时会引起肺重塑，伴有炎症、黏液分泌过多、纤维化和通透性紧密连接，进而导致肺功能受损[14]。研究表明，患儿体内IL-4、IL-6、IL-8及TNF-α等炎性因子水平与感染MP程度呈正相关，应用清热活血方联合阿奇霉素可更快降低血清中的炎性因子，表明清热活血方具有较好的抗炎作用，能够抑制机体免疫应答，从而减轻肺损伤。CRP和ESR作为反映慢性和急性疾病的标志物，CRP是机体感染后合成的急性时相蛋白，目前仍是使用最广泛的肺炎生物标志物，和CRP相比，急性疾病中ESR升高更为常见[15-16]。研究表明，当机体感染MP后，体内CRP及ESR水平上升，与感染MP程度呈正相关，应用清热活血方后可显著降低患儿体内ESR、CRP水平，说明其具有更好抗炎作用。

目前MPP治疗以阿奇霉素为主的大环内酯类抗生素为主，其可抑制细菌蛋白合成及减少生物膜形成，可进行快速血浆清除及在组织细胞中有效积聚，但有研究报告称致病菌中大环内酯靶点的改变以及外排泵的上调致使大环内酯类药物耐药率增加[17-18]。近年来中医药联合大环内酯类抗生素治疗MPP成为一种新的治疗思路，相关文献表明中药可以直接抑制MP，缓解不良反应，缩短病程，提高临床疗效[19-20]。通过对比两组临床疗效及MP浓度，观察到治疗组疗效优于对照组，清热活血方可辅助增强阿奇霉素抗MP作用，更快降低MP水平。

本病属于中医“肺炎喘嗽”范畴，当人体感受外邪，入里化热，熏灼肺津，炼液成痰，继而导致痰热交结，阻于气道，宣发肃降无权，从而出现咳嗽、气促、痰壅、鼻煽、发热等症状，临床上“痰热闭肺”为最常见证型。本次研究以痰热闭肺证为主，通过临床观察，我们认为其病理基础在于肺络不通，其病机主要在于邪热入肺络、壅滞气机、痰瘀互结、闭阻肺络，组方以清热活血为主导思想。清热活血方君以黄芩、柴胡清肺解热；黄芩善泻火而清上焦肺热，具有广谱抗菌、抗氧化、提高机体免疫力及抑制炎性反应作用；臣以浙贝母、瓜蒌、川芎、丹参，浙贝母善清热化痰、降泄肺气，可以镇咳平喘、抗炎及逆转耐药，且与抗生素同用，可增强抗菌作用；瓜蒌甘寒而润，善清肺热、润肺燥；川芎具有活血行气作用；丹参具有活血化瘀作用；佐以法半夏，味辛性温，降逆化痰、消痞散结；板蓝根清热解毒，在治疗感染性疾病上有着较好的临床效应；地龙，善清肺平喘，通络，现代研究发现地龙中药提取物可下调肺炎支原体感染小鼠IL-6的表达，抑制过度免疫；火麻仁与臣药瓜蒌同用，使大肠肠腑浊气通，进而使肺脏痰热消；使以鸡内金消积健脾。

通过本研究显示该组方药具有抗炎抗菌作用，能较快改善患儿临床症状，缩短病程，提高患儿免疫力，使肺部炎症较快吸收，这可能与降低炎性因子水平，改善炎性指标及降低血清肺炎支原体含量有关，但具体机理需要进一步深入研究。