超声检查胎儿中枢神经系统畸形与染色体异常的相关性

李 伟 王宏桥* 李华林

1.青岛大学附属医院 (266000)；2.山东省淄博市妇幼保健院

胎儿中枢神经系统畸形是妊娠期常见的胎儿组织结构异常，包括无脑畸形、脑膜脑膨出、露脑畸形、脊柱裂、脊膜膨出等，在死胎中发生率达3%～6%[1]。由于胎儿中枢神经系统畸形种类较多，且在胎儿发育过程中不断变化，导致产前诊断与咨询困难。产前超声检查可较全面清晰地观察胎儿颅内神经系统结构，评估畸形的类型及程度，是产前胎儿结构畸形筛查的首选方法[2]。考虑到胎儿中枢神经系统畸形的主要原因与染色体异常有关，本研究分析了超声检出胎儿中枢神经系统畸形的病例中染色体异常的发生情况，为产前优生咨询提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2016年1月—2018年8月于本院行超声检查发现胎儿中枢神经系统畸形并自愿接受介入性产前诊断遗传学分析的孕妇共111例临床资料，单胎妊娠，孕妇年龄(31.3±8.4)岁(25～42)岁，孕周(24.3±4.4)周(16～30)周。本研究经院伦理委员会批准。

1.2 超声检查方法

彩色多普勒超声诊断仪采用GE Voluson E10、GE Voluson E8及Philips Q7，腹部探头频率3～5MHz。确定胎方位，按照标准切面，多切面逐一扫查胎儿各组织结构，颅内结构包括大脑镰、侧脑室、第三脑室、丘脑、小脑、小脑蚓部、延髓池，测量后颅窝深度、侧脑室宽度，小脑大小等。所有病例均由两位取得产前筛查及诊断资格的超声医师共同诊断。胎儿神经系统畸形诊断标准参照相关指南[3]，神经管缺陷包括无脑畸形、露脑畸形、脑或脑膜膨出、脊柱裂，脑发育异常包括脑积水、胼胝体发育不全、Dandy-Walker综合征、前脑无裂畸形(全前脑)、脉络丛囊肿(妊娠26周前未消失)。

1.3 介入性产前诊断

根据超声检出孕周不同选择羊膜腔或脐静脉穿刺术，在超声引导下行无菌操作，抽取适量羊水或脐带血进行染色体微阵列分析技术(CMA)，参照国际公共数据库对检测结果进行对比分析及判读。

1.4 统计学分析

应用SPSS 23.0分析数据。计数资料采用(%)表示，组间比较采用χ2检验；计算比值比OR值及置信区间CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

纳入研究的111例中枢神经系统畸形胎儿中，超声检查神经管缺陷63例(56.8%)，脑发育畸形48例(43.2%)，单纯中枢神经系统畸形76例(68.5%)，中枢神经系统合并其他系统畸形35例(31.5%)。CMA检查异常23例(20.7%)，其中染色体核型异常19例(82.6%)，包括21-三体综合征3例、13-三体综合征3例、18三体综合征2例、染色体拷贝数变异11例。见表1。

表1 CMA检出各样本染色体拷贝数变异情况分析

2.2 超声神经系统畸形与CMA检出率比较

超声检查神经管缺陷63例中CMA结果正常55例(87.3%)，异常8例(12.7%)；脑发育畸形48例中CMA结果正常33例(68.8%)，异常15例(31.3%)。脑发育畸形CMA异常检出率高于神经管缺陷(χ2=5.708，P=0.017)；单纯神经系统畸形76例中CMA结果正常66例(86.8%)，异常10例(13.2%)；神经系统合并其他系统畸形35例中CMA结果正常22例(62.9%)，异常13例(37.1%)。神经系统合并其他系统畸形CMA异常检出率高于单纯神经系统畸形(χ2=8.392，P=0.004)。

2.3 神经系统畸形不同类型染色体异常风险评估

CMA异常检出率最高的为前脑无裂畸形，其次为胼胝体发育不全、Dandy-Walker综合征和脉络丛囊肿。前脑无裂畸形的CMA异常检出率与非前脑无裂畸形比较有差异(χ2=7.234，P=0.018)，风险值OR为5.830。见表2。

表2 不同类型者神经系统畸形染色体异常风险评估

2.4 神经系统合并其他系统畸形染色体异常风险评估

本研究中有1例神经系统同时合并心血管及消化系统畸形，其CMA检测结果为21-三体综合征。为了避免重复计数，降低统计学分析误差，未将该病例纳入分析，故本部分结果纳入分析的病例共34例，CMA异常12例。在神经系统合并其他系统畸形中CMA检出异常主要集中在合并心血管系统、额面部、消化系统，CMA异常检出率最高的为合并心血管系统畸形，其次为额面部、消化系统。颅脑神经系统合并心血管系统畸形的CMA异常检出率与非心血管系统畸形比较有差异(χ2=7.993，P=0.008)，风险值OR为9.000。见表3。

表3 颅脑神经系统合并其他系统畸形者染色体异常风险评估

3 讨论

中枢神经系统畸形是较常见的胎儿先天性组织结构异常，在妊娠早中期检出的胎儿畸形中约占60%[4]。染色体异常在胎儿神经系统畸形的发生过程中发挥着重要作用，由于各研究样本量及染色体检测方法等差异，目前胎儿神经系统畸形染色体异常检出率范围较大，在7%～40%[5-6]。还有研究发现在13-三体综合征患儿中，55.56%合并神经系统畸形[7]。本研究分析的111例胎儿中枢神经系统畸形中染色体异常发生率为20.7%，其中82.6%为染色体核型异常。

关于神经系统畸形的类型与染色体异常的关系研究不尽相同，有文献报道[8]在胎儿神经系统畸形中染色体核型异常检出率最高的为脉络膜丛囊肿，其次为蛛网膜囊肿；但有学者[9]发现Dandy-Walker综合征胎儿更容易发现致病性染色体拷贝数变异，而前脑无裂畸形则位居第二。在前脑无裂畸形及胼胝体发育异常病例中，染色体异常以13-三体综合征居多[10]，而胎儿脉络丛囊肿在18-三体综合征中的发生率很高[11]。合并其他系统畸形的病例较孤立性神经系统畸形具有更高的染色体异常率，脑部发育异常胎儿染色体异常概率明显大于神经管畸形胎儿[12-13]。在本研究中，染色体异常发生率最高的神经系统畸形为前脑无裂畸形，异常风险是非前脑无裂畸形的5.8倍，且本研究中3例13-三体综合征均发生前脑无裂畸形，而胼胝体发育不全、Dandy-Walker综合征、脉络丛囊肿的染色体异常发生率相似。本研究还发现神经系统畸形脑发育畸形的染色体异常率高于神经管缺陷，这与国内文献结果一致[12]。此外，本研究除了进一步证实了神经系统合并其他系统畸形时具有较高的染色体异常率，还发现合并心血管畸形者染色体异常率最高，发生风险是非心血管系统的9倍。值得注意的是，由于疾病表现的复杂性和样本量限制，本研究脑积水、神经系统合并呼吸系统、泌尿生殖系统及骨骼四肢畸形的病例中未检测出染色体异常，但不能说明此类畸形者染色体异常率低，尚需积累更多病例深入研究。

总之，超声检出的胎儿中枢神经系统畸形与染色体异常存在相关性，尤其是胎儿前脑无裂畸形及合并心血管畸形病例染色体异常发生风险最高，为产前咨询和决策提供参考。