妊娠期糖尿病患者血清晚期氧化蛋白产物、活性氧与胰岛素抵抗关系

杨雅嵋 王文平 瞿大成

川北医学院附属医院(南充，637000)

妊娠期糖尿病(GDM)属孕妇妊娠期首次确诊的糖耐量异常疾病[1]。可导致孕妇羊水过多、巨大儿、酮症酸中毒、新生儿呼吸窘迫综合征等，发病机制不十分清楚。许多研究表明，GDM发病与胰岛素抵抗(IR)和胰岛β细胞功能障碍有关，而氧化应激反应在其中起重要作用[2]。晚期氧化蛋白产物(AOPP)是蛋白氧化应激标志物，能反映机体氧化应激反应程度[3]。活性氧(ROS)能反映自由基的含量，过量时会引起机体损伤、细胞凋亡[4]。为探讨GDM患者血清AOPP、ROS与IR的相关性，本文进行研究分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2017年6月—2019年7月本院收治的GDM患者临床资料。纳入标准：符合GDM诊断标准[5]；患者均知情同意。排除标准：既往有糖尿病；合并严重心肝肾等疾病；妊娠高血压；自身免疫性疾病；血液系统疾病；甲状腺功能疾病；肿瘤疾病。同期健康体检孕妇为对照组。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 检测方法

基本资料及生化指标：孕妇年龄、孕周，身高、体重。晨空腹取静脉血分离血清， -80℃保存待检。采用罗氏公司Cobas8000全自动生化分析仪及其配套试剂盒检测血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)，空腹胰岛素(FINS)采用化学发光法检测，试剂盒上海百蕊生物科技有限公司生产，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)= FPG(mmol/L)×FINS(mIU/ml)/22.5；血清AOPP、ROS均采用双抗体夹心ABC-ELISA法检测，试剂盒上海西唐生物科技有限公司生产，美国MD全波长酶标仪SpectraMax190。

1.3 统计学分析

应用SPSS22.0数据分析及处理。计量资料使用t检验；对相关影响因素进行单因素分析、Pearson相关性分析及多元线性回归分析。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基本指标比较

GDM组150例，对照组100例。GDM组BMI、TG、TC、LDL-C、ALT、FPG、2hPG、HbA1c、FINS 及HOMA-IR均高于对照组(P<0.05)，两组年龄、孕周、HDL-C、AST无差异(P>0.05)(表1)。

表1 两组各指标比较

2.2 两组血清AOPP、ROS水平比较

GDM组血清AOPP(71.36±9.15 ng/ml)、ROS(351.26±25.83 U/ml)水平均高于对照组(42.87±7.84 ng/ml、215.97±18.64 U/ml)(t=25.510、45.115，P=0.000)。

2.3 GDM患者AOPP、ROS与IR指标的相关性

经Pearson相关性分析，GDM患者AOPP、ROS与IR指标(FINS、HOMA-IR)均呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 GDM患者AOPP、ROS与IR指标相关性

2.4 GDM患者胰岛素抵抗多因素分析

以GDM患者HOMA-IR为因变量，以BMI、TG、TC、LDL-C、ALT、HbA1c、AOPP、ROS为自变量，行多元线性回归分析。BMI、TG、ALT、AOPP、ROS是GDM患者胰岛素抵抗的危险因素。见表3。

表3 GDM患者胰岛素抵抗的多元线性回归分析

3 讨论

GDM发病中心环节是IR和胰岛β细胞功能障碍，氧化应激发挥了重要作用，最终导致血糖升高[6]。有研究表明，氧化应激是GDM发生的重要病理过程，各种因素可导致机体ROS产生和抗氧化功能的失衡，进而导致靶器官的损伤[7]。一般认为孕妇的氧化应激增强，抗氧化功能失衡，活性氧水平升高，对胰岛B细胞造成氧化损伤，导致其功能受损引发高血糖、高血脂等[8-9]。

孕妇在高糖状态下机体会产生氧化应激，激活NADPH氧化酶，ROS大量生成，诱导线粒体产生ROS[10]。AOPP是机体氧化应激引起各种蛋白质氧化形成的终末产物，能较准确反映机体氧化应激损伤情况[11]。AOPP可加重或诱导氧化应激反应，刺激脐静脉内皮细胞释放大量ROS，促使血管细胞黏附分子过表达，损伤血管内皮功能，导致IR发生和胰岛细胞功能受损[12]。赵嵩等研究表明，GDM孕妇血清和脐带血AOPP水平提高并与母婴不良结局有密切关系[13]；郭丽等研究表明，GDM并发子痫前期(PE)患者血清AOPP水平升高，且与患者血脂代谢紊乱、IR密切相关，监测血清AOPP水平对早期预测GDM-PE和肾功能损害及病情判断有一定临床意义[14]。

ROS包括超氧阴离子、自由基、过氧化氢等，在正常人体内产生和清除是一个动态平衡过程[15]。在氧化应激状态下，ROS产生量大于清除量，过量ROS会攻击机体蛋白质、脂质等，导致机体氧化损伤[16]。血糖水平提高可引起线粒体产生大量ROS、非酶性蛋白糖基化及葡萄糖的自身氧化，引起氧化应激；另外，血脂代谢紊乱可引起游离脂肪酸(FFA)升高，可通过线粒体解偶联及β氧化生成大量ROS引起氧化应激。高血糖和FFA引起的氧化应激反应能激活应激敏感性信号途径，使胰岛β细胞功能受损，减少胰岛素分泌，使其作用减弱，发生β细胞凋亡及IR而发展为糖尿病[17]。有研究表明，ROS能通过调控多条信号通路导致胰岛素转导异常，引发IR[18]。另外，胰岛细胞对ROS有较高敏感度，易受ROS的损伤而导致凋亡。陈松等研究表明，2型糖尿病患者随着发病程度加深,空腹血糖水平上升，并伴随ROS增加，最终导致氧化应激相关基因表达下调[19]。

本文研究结果表明，GDM组BMI、TG、TC、LDL-C、ALT、FPG、2hPG、HbA1c、FINS 及HOMA-IR均高于对照组，提示GDM患者存在高血糖、高血脂、肝功能异常、IR等病理状态；血清AOPP、ROS水平均高于对照组，说明GDM患者存在过氧化应激状态。AOPP、ROS与GDM患者IR指标(FINS、HOMA-IR)均呈正相关。提示氧化应激与GDM患者IR有密切关系，氧化应激可能是IR发生的始动因素。多因素分析，BMI、TG、ALT、AOPP、ROS是GDM患者IR的危险因素。因为肝脏是糖代谢的重要场所，也是胰岛素调节的重要靶器官，GDM患者的糖脂代谢紊乱，又有IR，因此血脂、BMI较高，肝功能指标异常。另外，GDM患者的高糖状态会产生氧化应激，产生AOPP和ROS，AOPP又可能通过激活NADPH氧化酶，ROS大量生成，诱导线粒体产生ROS，ROS作为一种功能信号分子，会激活细胞内应激敏感性信号通路，干扰胰岛素信号传导，引起IR，进而引发GDM。氧化应激损伤可引起IR，提示孕妇可适当补充抗氧化物质，通过抑制氧化应激来减轻IR，这可能是防治GDM的新途径。

综上，GDM患者血AOPP、ROS水平异常升高且与IR有密切关系，建议加强对孕妇氧化应激指标的监测，从而有效预防和控制GDM发生发展。