中草药与西药致药物性肝损伤的临床特征及其预后的对比研究

王艳 王昱 王岚 田秋菊 杨瑞园 李柯鑫 刘立伟 王晓明 王宇 欧晓娟 贾继东 赵新颜

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等诱发的肝损伤[1]。研究表明，东西方国家致DILI的药物种类不同，东方国家以植物药及膳食添加剂、抗结核药、抗生素最为常见；西方国家则为抗生素、心血管系统用药、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，植物药及膳食添加剂仅占6.7%[2-5]。近年来，中草药和保健品相关DILI在西方国家的发病率亦呈逐年上升趋势。

东西方国家致DILI的药物种类构成不同，可能是东西方国家DILI临床表现不尽相同的原因之一。有报道表明中草药致肝损伤潜伏期长、严重程度更重、更多表现为肝细胞损伤型，但是目前中草药与西药导致的肝损伤对比研究较少，且结论不一致。

本研究纳入2009年1月至2019年1月在北京友谊医院肝病中心住院的DILI患者，回顾分析其致肝损伤的药物种类、生化和免疫学特征及临床结局；比较中草药保健品、西药及中西药联合组的临床表现及转归，为DILI的诊治提供一定的参考依据。

资料与方法

一、研究对象

回顾分析2009年1月至2019年1月首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心住院的DILI患者临床资料。本研究已通过首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准(2020-P2-300-01)。

纳入标准：满足DILI的生化学诊断标准，即满足以下4条中的任一情况，①ALT或AST≥5×正常值上限(ULN)；②碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)≥2×ULN；③总胆红素(total bilirubin，TBil)>2×ULN同时ALT(或AST)≥3×ULN；或国际标准化比值(INR)>1.5；④ALT或AST>3×ULN并伴有进行性加重的乏力、发热、皮疹和(或)嗜酸性粒细胞>5%。结合病史、实验室检查、停药反应、RUCAM评分≥3分，能够确诊DILI患者[6, 7]。排除标准：①RUCAM评分<3；②器官移植术后；③化学毒物肝损伤；④合并病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遗传代谢性肝病、缺血缺氧性肝病、寄生虫感染等。

二、研究方法

收集患者致肝损伤药物信息，根据药物种类分为3组：①中草药或保健品组；②西药组；③中西药联合组。收集患者性别、年龄、体重指数(BMI)等人口学特征，以及临床表现、血常规、肝脏生化、肾功能、血脂、凝血功能、免疫球蛋白、抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)等指标。根据发病初ALT、ALP值计算R值，并将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型；随访患者，根据临床转归分为恢复正常、慢性化、肝硬化、死亡或肝移植组，比较各组患者临床转归的异同。根据欧洲DILI诊治指南，肝功能异常超过1年或影像学、肝脏病理有慢性化证据，定义为慢性化[6]。

三、统计学方法

应用SPSS 25.0软件进行统计学分析；正态分布的计量数据以均数±标准差表示，组间比较采用ANOVA检验；非正态分布的数据以M(P25，P75)表示，组间比较采用Kruskal-WallisH。分类变量以例数(百分比)表示，组间比较采用卡方检验。多重比较采用Bonferroni校正，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、中草药或保健品、西药、中西药联合组致肝损伤药物比较

2009年1月1日至2019年1月1日北京友谊医院肝病中心住院的DILI患者共710例，排除合并肝脏基础病89例、化学毒物肝损伤19例、器官移植术后6例，最终纳入596例；根据致肝损伤药物种类不同，将患者分为中草药或保健品组348例(58.4%)；西药组137例(23.0%)；中西药联合组111例(18.6%)。

中草药或保健品组以保健、骨关节、消化、皮肤系统用药最多，占62.6%；其他用药原因依次为泌尿生殖系统、呼吸系统、心血管系统、精神神经系统、内分泌系统疾病等。西药组排前3位致肝损伤药物依次为抗生素及抗真菌药物、心血管系统用药、NSAID，占68.6%；其他为消化系统用药、抗肿瘤药物、内分泌系统用药、抗结核药等。中西药联合组以中草药或保健品联合抗生素或NSAIDs最为常见，占75.7%，其次为消化系统、心血管系统、内分泌系统、抗肿瘤的中西药联合用药。见表1。

二、3组DILI患者人口学及临床特征比较

表2比较了患者的人口学临床特征。3组患者女性比例、年龄、体重指数相近。3组患者均以肝细胞损伤为主，混合型次之，胆汁淤积型最少；但中草药或保健品组、中西药联合组、西药组比较，肝细胞损伤型比例依次降低，混合型及胆汁淤积型比例依次升高分别为60例(17.3%)、26例(23.4%)、39例(28.4%)，差异有统计学意义(χ2=10.092,P=0.039)；严重程度差异无统计学意义(P>0.05)。

各组最常见的临床症状均依次为黄疸、尿色加深、乏力、纳差、恶心，组间比较差异无统计学意义。中草药或保健品组较西药组、中西药联合组更易出现腹胀、而西药组更易出现发热及皮疹。

表1 中草药或保健品、西药、中西药联合组致肝损伤药物种类比较

表2 中草药或保健品、西药、中西药联合组人口学及临床特征比较

三、3组DILI患者实验室指标比较

表3比较了3组患者实验室指标结果。3组ALT、AST、ALP、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase, GGT)差异有统计学意义，亚组分析提示中草药或保健品组ALT、AST明显高于西药组，ALP、GGT明显低于西药组，以上结果与中草药或保健品组肝细胞损伤型比例更高、西药组胆汁淤积型或混合型比例更高这一特点一致。

3组患者TBil、血清白蛋白、血清球蛋白、凝血酶原活动度、白细胞、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G，IgG)等指标均差异无统计学意义。

四、3组DILI患者临床转归比较。

3组均有80%以上的患者肝脏生化指标恢复正常，其中中草药组298例(85.6%)、西药组118例(86.1%)、中西药联合组91例(82.0%)；出现肝硬化分别为9例(2.6%)、4例(2.9%)、3例(2.7%)；出现慢性化分别为27例(7.8%)、6例(4.4%)、13例(11.7%)；死亡或肝移植分别为14例(4.0%)、9例(6.6%)、4例(3.6%)；但总体3组临床结局比较差异无统计学意义(χ2=6.135，P=0.408)。经随访有27例死亡或肝移植，其中23例与死亡直接相关；另4例中，2例肝损伤严重程度1级的患者分别死于肺部感染和消化道出血，2例肝损伤严重程度3级的患者分别死于肾癌和肝硬化并发症。

表3 中草药或保健品组、西药组、中西药联合组实验室检查结果

讨 论

本研究中DILI的占比草药或保健品占58.4%，高于西方国家，但与新加坡的研究结果(55%)类似[8]，提示与西方国家不同，东方国家中草药保健品肝损伤所占比例仍然较高，中草药和保健品是东方国家、特别是中国主要的DILI病因，这与文化、用药习惯有一定的关系。Low等[2]对200例DILI进行系统评价，结果同样揭示东方国家中草药致肝损伤比例高于西方国家(25.3%比6.7%)；但近年来中草药和保健品相关DILI在西方国家的发病率亦呈逐年上升趋势[9, 10]。本研究中草药占比高于我国的多中心回顾性研究(26.8%)[11]，这可能与本研究针对单中心住院患者，存在一定的选择偏倚有关。

本研究西药组前3位肝损伤西药依次为抗生素及抗真菌药物、心血管系统用药、NSAID，西方国家则依次为抗微生物药(34.9%)、心血管系统用药(17.3%)、精神系统用药(13.1%)、NSAID(12.5%)[2]，由此可看出西药组致DILI的药物种类与西方国家接近。本研究中，中草药或保健品组以保健、骨关节系统、消化系统、皮肤系统用药最多，这提醒临床医生在临床诊疗过程中，加强监测因保健、骨关节系统、消化系统和皮肤系统疾病服用中草药患者的肝脏生化指标，警惕DILI的发生。中西药联合组以中草药或保健品联合抗生素或NSAID最为常见，这2组占总数的75.7%，提示在中草药联合使用抗生素或NSAID时，应密切监测肝脏生化，警惕DILI的发生。

本研究中DILI女性患者约占80%，略高于既往研究报道的50%～60%[11, 12]，这可能与单中心研究存在一定的偏倚有关。与西药致肝损伤相比，中草药或保健品组肝细胞损伤型比例、ALT、AST更高， ALP、GGT更低。Zhu等[13]针对中国人群的研究发现中草药致肝细胞损伤型比例更高。国外研究亦报道中草药或保健品更易出现肝细胞损伤型，ALT、AST更高，ALP更低[14, 15]，与本研究结果一致。这可能与中草药致肝损伤机制与西药不同、也可能与人们普遍认为中草药无害、服用时间长、服药期间较少监测有关。

本研究中80%以上的患者肝生化指标恢复正常，但中西药联合组的患者慢性化比例高于另外两组，提示中西药联合更容易出现疾病慢性化，应重视对中西药联合肝损伤患者的长期监测。一项针对我国人群的研究显示，13%患者出现慢性DILI，0.01%患者肝移植，0.39%患者死亡[11]。西班牙的报道发现，与西药肝损伤相比，HDS相关DILI预后更差，包括死亡或肝移植比例更高[14]。美国研究发现，HDS相关肝损伤肝移植比例更高、生存率更低[16]。不同的研究提示慢性、死亡及肝衰竭比例差异较大，这可能与人群、种族、致肝损伤药物、服药时间、慢性化标准不同等因素有关，中草药保健品、西药肝损伤的预后仍需进一步研究探索。

本研究为单中心住院患者的研究，纳入患者病情较门诊患者重，有一定的局限性。

综上所述，中药肝损伤以保健、骨关节、消化及皮肤系统用药最多见；西药以抗微生物药、心血管系统药、NSAID最多见；中西药联合以中草药联合抗微生物药、NSAID最多见。与西药肝损伤相比，中草药或保健品肝细胞损伤型比例更高，患者的ALT、AST增高，ALP、GGT减低；中西药DILI临床结局无明显差异，但中西药联合慢性化比例更高，需要重视。