急性脑梗死患者血清Cys C及Lp(a)与颈部动脉粥样硬化斑块的相关性研究

褚忠海,陈季南

(南京医科大学附属江宁医院神经内科，江苏 南京 211100)

缺血性脑血管病发病率有逐年升高的趋势，该病具有高致残率、高致死率的特点，严重威胁人类健康。大动脉粥样硬化型脑梗死是脑梗死中最常见的类型。胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员之一，与动脉粥样硬化斑块形成、稳定和破裂有关。Cys C在动脉粥样硬化中的作用尚存争议。脂蛋白a[Lp(a)]是脂蛋白中独立性成分，在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用。本研究的目的是通过对血清Lp(a)、Cys C水平的测定，探讨血清Lp(a)、Cys C水平与急性脑梗死患者颈部动脉粥样硬化斑块的关系。

1 资料与方法

1.1资料

1.1.1急性脑梗死组 收集2019年1-12月在本科住院患者的临床资料，选取诊断为动脉粥样硬化性脑梗死患者93例。纳入标准:(1)脑梗死的诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》；(2)年龄40～85岁；(3)根据急性卒中治疗低分子肝素试验(TOAST)分型进行病因分型，其中明确为大动脉粥样硬化性脑梗死。(4)发病时间在3 d内。排除标准：(1)患者有心源性脑栓塞、血管炎、动脉夹层、脑血管畸形、自身免疫性疾病、脑静脉窦血栓等所致非动脉粥样硬化性脑梗死；(2)肿瘤、创伤，近期感染及应用抗菌药物患者；(3)患者发病前长期服用他汀类降脂药物；(4)合并严重的心、肝、肾功能障碍患者；(5)由于各种原因不能配合完成本研究制定的检查评价方案者。

1.1.2对照组 选择同期以头晕等症状在本科门诊就诊者和住院患者共43例作为对照组，所有入组者均经头颅磁共振检查证实无新发脑梗死。

1.2方法

1.2.1临床病例资料收集 详细收集急性脑梗死组和对照组病史资料，包括年龄、性别、高血压病、糖尿病、吸烟、饮酒等基本资料，并完善空腹血糖、血脂等常规生化指标检测，完善头颅磁共振等检查。

1.2.2血清Lp(a)、Cys C水平的检测 所有入选者均在清晨空腹采集静脉血3～5 mL，离心后采用免疫比浊法测定血清Cys C和Lp(a)水平。试剂盒由上海源叶生物科技有限公司提供。操作方法将严格按照本试剂盒说明书提供的操作步骤进行。

1.2.3超声检查及分组 本研究采用美国GE公司LOGIQ E9彩色多普勒超声诊断仪，探头频率9 MHz。颈动脉超声检查均由超声科3年以上工作经验的超声科医生操作完成。颈动脉斑块的界定：当颈动脉内中膜厚度(IMT)≥1.5 mm，凸出于血管腔内，或局限性内膜增厚高于周边IMT的50%，可定义为动脉粥样硬化斑块形成。灰阶超声可以观察斑块表面纤维帽的完整性(连续性)。根据颈动脉超声对斑块形态学特征、内部回声及表面纤维帽完整性的综合分析，将斑块分为无斑块组、稳定斑块组、易损斑块组。(1)稳定斑块组：①扁平斑块，形状规则、扁平形，表面纤维帽完整、连续；②硬斑块，斑块为强回声，部分可伴有声影；③软斑块，斑块凸出于管腔，呈低回声。(2)易损斑块组：①混合斑块，内部回声呈低回声、强回声混杂信号；②溃疡型斑块，表面纤维帽破裂、不连续，呈“火山口”征。“火山口”长度大于或等于1.0 mm[1]。

2 结 果

2.1对照组及急性脑梗死组患者一般临床资料及Cys C、Lp(a)水平比较 对照组与急性脑梗死组在性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；对照组与脑梗死组血清Cys C、Lp(a)水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 对照组及急性脑梗死组患者一般临床资料和Cys C、Lp(a)水平比较

2.2无斑块组、稳定斑块组及易损斑块组间血清Cys C、Lp(a)水平比较 稳定斑块组和易损斑块组血清Cys C、Lp(a)水平均显著高于无斑块组，差异均有统计学意义(P<0.05)。稳定斑块组和易损斑块组间血清Cys C、Lp(a)水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 无斑块组、稳定斑块组和易损斑块组血清Cys C、Lp(a)水平比较

2.3颈动脉斑块稳定性与血清Cys C、Lp(a)水平相关性分析 血清Cys C与颈动脉斑块及其稳定性存在相关性[相关系数(r)=0.492，P<0.05)]；血清Lp(a)与颈动脉斑块及其稳定性存在相关性(r=0.426，P<0.05)。

3 讨 论

颈动脉斑块的稳定性与急性缺血性脑血管病发生密切相关[2]。组织蛋白酶及组织蛋白酶抑制剂失衡参与了动脉粥样硬化的过程。组织蛋白酶通过激活、释放、细胞因子及各种蛋白，影响脂质代谢，细胞迁移、浸润、增殖及凋亡，血管再生，基质蛋白重塑等机制参与动脉粥样硬化的形成。CysC是内源性组织蛋白酶抑制剂，作用广泛，同时可以促使单核细胞、巨噬细胞及平滑肌和内皮细胞不断增生转移，后经各因子协同作用，参与血管壁重构，加速动脉粥样硬化的形成[3]。目前，关于CysC的在动脉粥样硬化性脑梗死中的作用尚存争议。

有meta分析显示，CysC水平升高是缺血性脑卒中危险因素，与之存在相关性，可以作为缺血性脑卒中预测因子[4]。有研究发现，2型糖尿病和类风湿关节炎患者外周循环中高水平的CysC与亚临床动脉粥样硬化的发生和发展密切相关[5-6]。TOSHIYUKI 等[7]研究显示，血清CysC水平的升高与颈动脉内膜增厚及动脉粥样硬化的发生有关，对于预测健康人群中颈动脉粥样硬化发生和发展具有一定的价值。但是也有研究提出不同的观点，认为组织蛋白酶 K是颈动脉硬化斑块不稳定的危险因素，而 Cys C作为内源性抑制，具有保护性作用，可以阻止动脉粥样硬化的进展[8]。本研究结果显示，血清CysC水平在急性脑梗死组患者中显著高于对照组，与动脉粥样硬化的发生及其不稳定性存在显著相关性，这与李云霞[9]得出的研究结果一致。

Lp(a)是血脂成分中重要组成部分，是由与低密度脂蛋白相同的载脂蛋白B-100及载脂蛋白A通过二硫键连接而成。一项青年人缺血性脑卒中研究显示，血浆Lp(a)水平与颈动脉粥样硬化呈正相关，这种相关性独立于胆固醇等传统的危险因素[10]。KOTANI 等[11]研究发现，颈动脉内膜中层厚度与年龄、收缩压和氧化型Lp(a)存在显著相关性；相对于Lp(a)，氧化型Lp(a)与动脉粥样硬化的相关性更加密切。聂志等[12]研究表明，年轻型脑梗死患者血浆Lp(a)水平与颈动脉粥样硬化程度有明显相关性，是脑梗死独立的危险因素。

Lp(a)促进动脉粥样硬化的机制可能是通过受体或非受体进入内皮细胞，结合糖蛋白、胶原蛋白等形成复合物，损伤内皮细胞，产生各种各样的细胞因子和生长因子，促进单核-巨噬细胞进入并吞噬，形成泡沫细胞，参与动脉粥样硬化斑块的形成。此外，在动脉壁上，Lp(a)进行氧化修饰后形成氧化型Lp(a)，其致动脉粥样硬化作用更强[13]。病理学研究同样发现Lp(a)和氧化型Lp(a)大量存在于脑动脉和颈动脉粥样硬化斑块中[14]。

本研究结果显示，急性脑梗死组患者Lp(a)水平明显高于对照组；脑梗死患者Lp(a)水平与颈部动脉粥样硬化斑块的稳定性有关。目前，尽管有各种各样的研究显示高水平的Lp(a)是动脉粥样硬化和脑梗死的独立危险因素，但是目前尚缺乏特异性有效降低Lp(a)的药物，降 Lp(a)治疗是否有利于降低缺血性卒中的发生风险仍缺乏试验证实[15]。

综上所述，Cys C、Lp(a)是脑梗死及颈动脉粥样硬化的危险因素，与颈动脉斑块的发生和稳定性存在相关性。Cys C、Lp(a)可能是脑梗死及颈动脉粥样硬化潜在干预靶点，但仍需进一步随机对照临床试验的证实。