呼出气一氧化氮、一氧化碳及肺功能检查在儿童哮喘急性发作期的临床意义

邸晓华，徐小娟，丁丽嫦，袁慧珍

（东莞市人民医院儿科，广东 东莞 523059）

支气管哮喘是由包括嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等多种细胞，以及细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。临床表现为反复发作的咳嗽、喘息、气急等症状，这些临床表现多发生于夜间和（或）凌晨，同时兼有广泛多变的气流阻塞，可自行缓解或者是治疗后缓解，但易反复发作。而且随着病情加重，病程延长，可以导致一系列的气道结构的改变，即气道重塑[1]。目前，哮喘的发病率逐渐升高。儿童哮喘的规范化管理包括：正确的诊断、规范治疗及教育管理。准确检测哮喘是有效治疗的重要手段。目前的哮喘诊断金标准是基于呼吸系统症状、体格检查及呼吸功能测试[2]。临床控制评估方法主要有生命质量调查问卷、肺功能检测、呼出气一氧化氮（FeNO）检测、儿童哮喘控制测试等方式。无论哮喘诊断还是控制评估，目前无单一方法可完全代替或优于其他方法，肺功能作为传统检测方法仍是哮喘诊断、评估的重要手段。近些年研究表明，以嗜酸性粒细胞感染为代表的炎症细胞在哮喘发病机制方面起重要作用[3]。因此研究哮喘相关的炎症因子成为热点，其中包括对哮喘儿童呼出气体的研究，其检测方法简便，同时具有较高的特异性，故引起关注。本研究通过对哮喘儿童急性期进行FeNO、呼出气一氧化碳（eCO）及肺功能检查，探讨能否将FeNO、eCO作为哮喘诊断、判断预后的依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年7月至2019年6月在东莞市人民医院就诊的6～14岁确诊为哮喘、鼻炎的67例患儿作为研究组，其中单纯哮喘（A0）组患儿16例、哮喘合并鼻炎（A+AR）组患儿26例、变应性鼻炎（AR）组患儿25例，另选取正常同龄儿童（N）组25例作为对照组，开展前瞻性研究。其中A0组中男患儿9例，女患儿7例；年龄6～13岁，平均（8.32±1.58）岁。A+AR组中男患儿16例，女患儿10例；年龄6～14岁，平均（7.91±1.18）岁。AR中男患儿11例，女患儿14例；年龄6～14岁，平均（8.67±1.73）岁。对照组中男童12例，女童13例；年龄6～14岁，平均（9.22±1.56）岁。4组研究对象的性别、年龄等一般资料经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。诊断标准：6～14岁哮喘儿童诊断标准、分期参照《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》[4]，将患儿所处临床分期分为急性发作期及治疗1月（慢性持续期）、临床缓解期；儿童鼻炎诊断标准参照《变应性鼻炎诊断和治疗指南（2015版）》[5]，将患儿所处临床分期分为急性期和缓解期。纳入标准：研究组患儿符合上述诊断标准；能够积极配合相关各项检查者；测定相关指标24 h前未使用糖皮质激素治疗，未吸入糖皮质激素且未进行剧烈运动者等。排除标准：患有细菌性鼻炎 - 鼻窦炎、异物吸入、气管 - 支气管畸形或狭窄、血管畸形等其他可引起长期咳喘的疾病者等。患儿家属签署知情同意书，本研究经院内医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法 使用无锡尚沃公司生产的呼气分析仪采用联机检测方法测定4组研究对象的FeNO、eCO水平；使用德国耶格公司肺功能仪检查儿童肺功能。肺功能评估选取以下4个参数：第1秒用力呼气容积（FEV1）、第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）、最大呼气中段流量（MMEF）、用力呼出75%肺活量时的瞬间流量（FEF75），以上4项中≥ 1项低于检测正常低限代表肺功能异常。制定检测环境和检测前准备工作的统一标准，严格控制对FeN0、eCO检测值有影响的因素，检测前24 h禁食富含氮的食物，避免吸入二手烟、避免剧烈运动；室内禁止吸烟等。方法：①记录患儿的姓名、性别、年龄，体质量等。②进食后2 h检测，清除鼻咽分泌物。③患儿安静时检测，必要时使用水合氯醛镇静。④体位呈仰卧位，颈部略伸展。肺容量、通气等均与体位有关。⑤根据患儿的体质量年龄选择合适型号的面罩。

1.3 观察指标 ①比较4组研究对象急性期FeNO、eCO及肺功能指标水平。②比较4组研究对象缓解期FeNO、eCO及肺功能指标水平。③比较A0组、A+AR组患儿不同时期FeNO、eCO、FEV1/FVC的变化。④比较A0组、A+AR组患儿不同时期肺功能异常例数。⑤分析A0组、A+AR组患儿FeNO、eCO、FEV1/FVC水平的相关性。

1.4 统计学方法 应用SPSS 25.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料采用()表示，不符合正态分布者转换为正态分布后行统计学分析，多组间计量资料比较采用重复测量方差分析；计数资料用[ 例(%)]表示，采用χ2检验；相关性分析采用Pearson检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 急性期FeNO、eCO及肺功能指标 A0组、AR组及A+AR组患儿FeNO水平均显著高于N组；A+AR组患儿eCO水平均显著低于N组、A0组、AR组；A0组患儿FEV1显著低于N组，FEV1/FVC、MMEF、FEF75均显著低于N组、AR组与A+AR组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表 1。

表1 4组研究对象急性期FeNO、eCO及肺功能指标比较()

表1 4组研究对象急性期FeNO、eCO及肺功能指标比较()

注：与N组比，*P＜0.05；与A0组比，#P＜0.05；与AR组比，△P＜0.05。FeNO：呼出气一氧化氮；eCO：呼出气一氧化碳；FEV1：第1秒用力呼气容积；FEV1/FVC：第1秒用力呼气容积/用力肺活量；MMEF：最大呼气中段流量；FEF75：用力呼出75%肺活量时的瞬间流量。

组别 例数 FeNO(ppb) eCO(ppm) 肺功能FEV1(%) FEV1/FVC(%) MMEF(%) FEF75(%)N 组 25 8.88±4.05 1.28±0.61 97.94±16.52 104.68±5.17 87.97±22.56 82.67±28.63 A0 组 16 19.69±9.31* 4.06±2.01* 82.53±18.05* 93.07±13.70* 63.35±19.99* 60.94±26.94*AR 组 25 40.92±19.37*# 1.35±0.66# 92.78±15.97 104.14±4.67# 82.34±24.99# 82.45±27.72#A+AR组 26 48.92±22.45*# 4.16±1.83*△ 87.86±17.74* 95.89±12.27*△ 74.75±27.73# 71.92±30.66 F值 31.5 81 32.252 3.101 8.271 3.720 2.513 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05

2.2 缓解期FeNO、eCO及肺功能指标 AR组、A+AR组患儿的FeNO水平均显著高于N组，A+AR组患儿的eCO水平显著高于N组、A0组、AR组，差异有统计学意义（均P＜0.05）；4组研究对象 FEV1、FEV1/FVC、MMEF、FEF75经比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表2。

表2 4组研究对象缓解期FeNO、eCO及肺功能指标水平比较()

表2 4组研究对象缓解期FeNO、eCO及肺功能指标水平比较()

注：与N组比，*P＜0.05；与A0组比，#P＜0.05；与AR组比，△P＜0.05。

组别 例数 FeNO(ppb) eCO(ppm) 肺功能FEV1(%) FEV1/FVC(%) MMEF(%) FEF75(%)N 组 25 8.88±4.05 1.28±0.61 97.94±16.52 104.68±5.17 87.97±22.56 82.67±28.63 A0 组 16 11.85±5.77 1.10±0.54 94.07±13.17 105.20±9.79 79.88±17.80 78.14±20.45 AR 组 25 16.60±7.67*# 1.16±0.55 96.90±13.73 104.94±11.07 84.27±18.81 82.88±26.14 A+AR组 26 15.85±6.36*# 4.16±1.83*#△ 98.10±16.06 103.55±10.69 87.43±25.44 85.21±26.81 F值 8.500 1.445 0.279 0.137 0.558 0.242 P值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 A0组、A+AR组患儿不同时期 FeNO、eCO、 FEV1/FVC指标 急性期与治疗1月A 0 组、 A + A R 组患儿eCO、FEV1/FVC水平均显著低于缓解期，FeNO水平均显著高于缓解期，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表3。

表3 A0组、A+AR组患儿不同时期FeNO、eCO、FEV1/ FVC指标比较()

表3 A0组、A+AR组患儿不同时期FeNO、eCO、FEV1/ FVC指标比较()

注：与缓解期比，▲P＜0.05；与治疗1月比，□P＜0.05。

组别 例数 FeNO(ppb) eCO(ppm) FEV1/FVC(%)急性期 42 37.78±17.81▲□ 4.12±1.88▲□ 93.77±12.85▲治疗1月 42 30.57±13.34▲ 3.26±1.15▲ 94.32±15.01▲缓解期 42 14.30±5.87 1.29±0.55 108.65±20.22 F值 34.418 51.405 11.221 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 A0组、A+AR组患儿不同时期肺功能异常例数 急性期与治疗1月A0组、A+AR组患儿肺功能异常例数均显著高于缓解期，差异均有统计学意义（均P＜0.05），急性期与治疗1月肺功能异常例数比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表 4。

表4 A0组、A+AR组患儿不同时期肺功能异常例数(例)

2.5 相关性分析Pearson相关性分析结果显示，A0组、A+AR组患儿FeNO与eCO水平呈正相关（r=0.507，P＜0.05）；FeNO与FEV1/FVC水平无相关性（r=-0.035，P＞0.05）；eCO与FEV1/FVC水平呈负相关（r=-0.328，P＜0.05）。

3 讨论

我国是儿童哮喘的发病大国，由于不同地域的自然环境差异较大，导致我国儿童哮喘的发病与患病在不同地区情况不尽不同。全国儿科哮喘协作组进行了三次大规模的儿童哮喘流行病学调查，提示了我国近20年来不同地区城市儿童哮喘的发病、诊断以及治疗的现状。然而这几次调查结果对于广大农村和非发达地区的儿童哮喘患病的情况反映不够全面。调查结果显示，城市郊区过敏性疾病患病率与城区比较相对较低，提示我国儿童哮喘患病率的增加可能与城市化进程加快，居民生活环境和生活方式发生的变化密切相关，同时表明应加强疾病的预防工作。首先针对目前现状，改善居住环境，减少空气污染，实施正确的婴幼儿喂养方式，增加儿童户外活动，增强少年儿童人群的总体体质等均有助于减少呼吸道感染等的发生，也是防止儿童哮喘发病和发作的基本措施。

大多数哮喘儿童多在急性期就诊时依据相关辅助检查结合病史而确诊。哮喘儿童急性期有意义数据的筛查有助于临床诊断，对评判疾病严重程度、判断预后也有一定指导意义[6]。FeNO来源于气道上皮细胞，某些炎症持续存在的情况下，上皮细胞来源的诱导性一氧化氮合成酶（NOS）活性增高，使得呼出气中监测到的NO水平明显增高[7]。以上机制在哮喘的发病过程中起着重要作用，且FeNO测试对学龄儿童来说操作简单无创，近些年越来越多用于儿童哮喘检测。有研究不支持将FeNO用作哮喘监测工具的指南，认为FeNO受与嗜酸性粒细胞浸润有关的其他过敏性疾病的影响较大[8]。研究表明，在其他与嗜酸性粒细胞浸润有关的过敏性疾病中，FeNO水平也升高[9]。基于此，本研究选取儿童最具代表性、发病率最高的变应性鼻炎为研究对象，分析过敏性疾病对FeNO的影响。本研究发现，A0组患儿FeNO水平在急性期较正常儿童明显升高，与DAVILA等[10]研究一致，但FeNO升高水平低于AR组，说明相较于哮喘，变应性鼻炎对FeNO影响更大，因此不能单纯以FeNO升高作为哮喘诊断指标，临床上需要排除过敏性疾病。研究显示，FeNO不能单独作为诊断或排除哮喘的指标，但可以作为评估是否启动吸入激素（ICS）治疗的指标，对哮喘诊治有参考意义[11]。

除了FeNO，内源性一氧化碳也是一种具有松弛平滑肌、抑制血小板聚集及作为脑内神经信息递质等生物活性功能的物质，因为一氧化碳作为氧化剂，自身就有降低弹性蛋白酶抑制剂生物活性的功能，而在哮喘等过敏性相关疾病的病理生理过程中，非常重要的影响就有氧化剂和抗氧化剂失衡，所以从理论分析上，通过检测eCO水平是判断支气管氧化应激状态的重要手段[12]。eCO水平不仅可以表现气道炎症状态，还能表现细胞氧化应激状态。检测eCO水平具有无创、简单和可重复性操作等优点。关于eCO水平的国内外研究报道相对较少，国内有研究表明哮喘患者eCO水平高于正常人群。本研究提示，A0组eCO水平比正常儿童明显升高，A+AR组与A0组比较差异无统计学意义，说明eCO仅与急性期哮喘有关，变应性鼻炎对其无影响。相较于FeNO，eCO具有更高的特异性，对哮喘诊断辅助参考意义优于FeNO。

FEV1、FEV1/FVC、MMEF、FEF75是判断肺功能障碍的常用指标，FEV1、FEV1/FVC更是各类哮喘指南中最常用的指标，与哮喘发病机制一致。本研究中A0组急性期FEV1/FVC与正常儿童比明显降低，A+AR组与A0组比较差异无统计学意义，说明FEV1/FVC能较好反映哮喘儿童急性期肺功能，对哮喘诊断有辅助参考意义。

为研究哮喘儿童治疗过程的动态变化，本研究将所有哮喘儿童（包括合并鼻炎的哮喘儿童）作为研究组，分析不同治疗时期其各项指标变化，FEV1/FVC、FeNO在治疗前与缓解期差异明显，治疗1月时其水平改变不明显，提示FEV1/FVC、FeNO可作为哮喘长期治疗效果指标，短期反复检查无临床意义。随着治疗的继续，eCO水平呈现逐渐下降趋势，提示该指标可能与哮喘儿童病情好转有联系，对药物治疗效果及预后有一定参考意义。相关分析研究表明，哮喘合并组儿童FeNO与eCO水平成正相关性；FeNO与FEV1/FVC水平无相关性；eCO与FEV1/FVC水平成负相关性。此前一项针对6～17岁的轻度到中度持续性哮喘患儿的研究发现，FeNO水平与FEV1及FEV1/FVC之间无相关性[13]。来自英国和韩国的研究结果均表明哮喘患儿的FeNO水平与FEV1/FVC存在较弱的相关性[14-15]。本研究结果与上述研究结果一致，认为FeNO与肺功能体现的气流受阻严重程度并不平行。FeNO与肺功能分别从气道炎症和气道通气功能两个不同的方面评估哮喘，因此临床工作中FeNO检测与肺功能测定不可相互替代，但可以相互补充，从而更全面地评估哮喘。FeNO与eCO水平成正相关性，eCO与FEV1/FVC水平成负相关性，因此eCO在儿童哮喘评估中是否优于FeNO有待未来继续深入研究。

综上，eCO、FeNO、FEV1/FVC在哮喘急性期有显著变化，联合评估以上指标有助于儿童哮喘诊断，同时注意FeNO检测需排除其他过敏性疾病的影响。eCO动态变化可反映哮喘儿童不同时期治疗效果，FeNO、FEV1/FVC可长期动态监测评估哮喘缓解情况。