抗阻运动预防导管相关性血栓的研究进展▲

文 萃 应燕萍

(广西医科大学第一附属医院护理部，南宁市 530001，电子邮箱：472969202@qq.com)

【提要】 导管相关性血栓是中心静脉血管通路装置的一种常见并发症，主要发病因素为内皮损伤、血流淤滞和血液高凝状态。研究表明，抗阻运动能够降低血管内皮细胞的氧化应激水平，减少血管内皮细胞功能障碍的发生，维持血流动力学及生化状态的稳定，抑制导管相关性血栓的形成。本文就近年来抗阻运动预防导管相关性血栓的研究进展进行综述。

中心静脉血管通路装置(central venous access device,CVAD)是一种经皮置入且尖端位于心脏附近大静脉的细小、柔软的空心导管[1]，因具有留置时间长、穿刺次数少的优势在临床普遍应用[2-3]。近年来随着CVAD的推广应用，导管堵塞引起血栓形成的病例层出不穷[4]，导管相关性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是CVAD最常见且最严重的并发症之一[5]，主要由血管内皮细胞损伤、血流动力学改变进而促使血液呈高凝状态引起[6]。在心血管系统中，血管内皮细胞氧化应激损伤和血管内皮功能障碍可促进血栓的发生[7]。近年来，抗阻运动可以预防CRT已得到证实，临床上采用握力器训练、握球运动和握拳运动等运动方式来减少CRT的发生[8-10]。抗阻运动与血栓的关系是当前研究热点，本文就近年来抗阻运动预防CRT的研究进展进行综述。

1 相关概念

1.1 CRT CRT是由于穿刺损伤或导管直接损伤血管内膜以及患者自身状态等多因素作用使导管所在的血管内壁及导管壁形成血凝块[11]，导致导管部分或完全堵塞，伴或不伴临床症状。据统计，采用静脉造影术监测到的无症状 CRT发生率高达 41%，而有症状CRT 发生率仅为1%～5%[12]。CRT症状包括肢体红斑、肿胀、疼痛或麻木、静脉扩张等[13]，严重者可引起再发性深静脉血栓、血栓后综合征，甚至肺栓塞[14]。有研究显示，导管置入后静脉血栓的发生率为5.4%～32.0%，不仅增加患者身心痛苦和经济负担，导致导管机能障碍、中心静脉狭窄等，而且严重者可引起栓子脱落而危及患者生命[15]。因此，预防CRT具有十分重要的临床意义。

1.2 抗阻运动 抗阻运动也称为阻力训练或力量训练，通常指身体克服阻力以达到肌肉增长和力量增加的过程，有效的肢体运动可以促进血液循环，降低 CRT 的发生率[16-17]。有氧运动和抗阻运动均可以增加血流速度，但抗阻运动不仅可以增加肌肉力量和耐力，还可以通过增加心脏的压力负荷，增加心内膜下血流灌注，从而获得较好的心血管氧供需平衡，改善心血管功能[18]。目前CVAD主要用于重症监护病房及肿瘤患者的输液治疗，而这类患者难以进行有氧运动或有氧运动难以达到所需的运动量及强度，因此临床上对这类患者主要采用低档抗阻运动来加快血流速度[19-20]。动物实验表明，有氧运动训练和阻力运动可以增强去卵巢糖尿病大鼠抗氧化防御系统功能，降低细胞活性氧类物质水平，提高大鼠心肌梗死后心血管的自主调节能力，改善预后[21]。抗阻运动作为一级预防手段，具有安全无创、简单易学、不增加患者经济负担、易于普及的优点，有利于置管后管理。

2 抗阻运动预防CRT形成的可能机制

经典的静脉血栓形成三大因素为血管内皮损伤、血流淤滞和血液呈高凝状态。2012年国际血栓与止血学会和美国胸内科医师学会循证临床实践指南均不推荐留置CVAD的癌症患者常规使用抗凝剂预防CRT[22-23]。Colwell等[24]指出，抗凝药物和物理运动在降低血栓发生率方面无统计学差异，证明物理运动可以有效预防CRT。抗阻运动既能改善血管内皮功能和血流速度，又能避免产生华法林、肝素等抗凝药物的不良作用，达到预防CRT的效果。

2.1 抗阻运动对血管内皮损伤的影响 血管内皮位于血管壁的腔面，是由单层内皮细胞构成的完整结构，直接与血流接触，主要通过分泌一氧化氮、血栓素A2、前列环素以及内皮素1等分子，发挥抗凝、抗炎、保持血管通畅的作用[25]。当血管内皮受到损伤时，其附近的内皮细胞会快速覆盖，补充受损内皮[25]。定期适度的物理运动是改善内皮细胞功能的最有效干预措施之一。Souza等[26]的研究证明，接受阻力训练12周的大鼠心脏中产生了阳性运动反应，表明抗阻运动能增加主动脉壁厚度。中等强度的规律运动已被证实可以改变血流切应力，增强抗氧化能力，抑制内皮细胞炎症信号和氧化应激反应，改善血管内皮的功能和形态[27-28]，在一定程度上起着预防静脉血栓的作用。综上，抗阻运动能明显改善血管内皮功能，修复血管内皮损伤，减少血管炎症，为心血管病的预防和治疗提供了新的思路。

2.2 抗阻运动对血流动力学的影响 当血管管腔直径较小，导管置入过程中造成血管损伤，血液流速缓慢或血流不规则时，会促使血小板聚集，释放5-羟色胺、凝血因子等物质[29]。在中心静脉导管本身会造成血流瘀滞的情况下，患者置管肢体活动的减少，将引起血流速度进一步减慢，加大血栓形成的风险[30]。有研究表明，血管内置入导管可使局部血流速度下降约60%[31]，血流切应力急剧下降，可能直接诱导血管内皮细胞氧化应激损伤，促使CRT形成。目前临床上已有学者报道运动干预可以预防静脉血栓的发生，肿瘤患者每日三餐后握握力球25～30次，每次握紧10 s，松开10 s，可促进血液循环[8]。周晔[9]主张置管患者置管后应尽早做握拳运动，每次竭力握拳10 s后放松10 s，连续40次，可观察到腋静脉的血液流速和血流量均明显增加。也有研究显示，对于预行动静脉内瘘术但血管条件较差未能达到手术要求的患者，进行握力器功能锻炼不仅可以改善桡动脉血流速度，还可以在一定程度上扩大头静脉血管直径[32]。

2.3 抗阻运动对血液高凝状态的影响 血液高凝状态是CRT形成的决定因素，表现为纤维蛋白降解产物增多、血小板增多、高纤维蛋白原血症、凝血酶原时间延长[33]。随着年龄的增长，老年人血液黏稠度增高，红细胞变形能力差，促纤溶活性降低，抗纤溶活性上升，更加容易形成血栓。此外，肿瘤细胞及其产物与宿主细胞的相互作用能引起血小板黏附与凝集，促进凝血酶原激酶释放，使血液处于高凝状态[34]。全身预防性应用抗凝药物，虽然可以减轻或消除血液的高凝状态，但在预防血栓的同时，也会引起相应的并发症，如出血、血肿等[24]。化疗药物在血管内易发生抗原-抗体反应，引起血管内皮损伤，释放凝血活素，引起纤维蛋白原增加，加重血液高凝，进一步加剧血管内皮损伤[35]。抗阻运动不仅可以收缩肌肉，挤压血管，还能促进静脉回流，提高纤溶活性，而且能冲散聚集的血小板和纤维蛋白原，从而减少CRT的发生[20]。

3 抗氧化系统与血栓的关系

抗氧化系统主要包括酶及非酶抗氧化系统[36]，能有效清除生物体内的自由基，从而保护细胞免受氧化应激损伤。氧化应激损伤主要与活性氧自由基介导的氧化酶有关，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、血红素加氧酶、过氧化氢酶等。非酶类系统主要包括谷胱甘肽、维生素E、维生素C及一些微量元素[37]。SOD与血红素加氧酶-1通过减少活性氧自由基达到血管内抗氧化的作用。

3.1 SOD SOD是一种重要的抗氧化酶，具有清除活性氧自由基的作用，是细胞内氧化应激的重要标志[38]。Villegas等[39]发现，SOD可减轻低氧诱导的肺动脉高压及肺血管重塑。Bahnson等[40]通过在大鼠颈外动脉插入导管建立颈动脉损伤模型，发现SOD参与调节氧化应激，抑制血管新内膜的发育。

3.2 血红素加氧酶-1 血红素加氧酶-1是血红素加氧酶蛋白家族的成员，是哺乳动物中常见的诱导酶，它通过降解促氧化血红素产生抗氧化剂-胆红素，保护细胞免受氧化应激损伤[41]。血红素加氧酶-1能抑制血管平滑肌细胞的增殖和从动脉中层向内膜的迁移，从而保护受损的血管[42]。研究表明，血红素加氧酶-1可抑制脓毒症小鼠动脉和静脉血栓形成[43]。还有研究报道，通过增加血红素加氧酶-1和应激蛋白的表达，可以预防心血管疾病的发生[44]。

4 氧化应激介导血栓形成的通路

4.1 核因子信号通路 核因子κB (nuclear factor kappaB,NF-κB)是转录因子蛋白家族成员，以多种 NF-κB 复合物形式广泛存在于细胞中，最常见的复合物形式为p50与p65二聚体，具有多向性调节作用[45]。当细胞受到各种胞外运动干预及物理生化等刺激后，抑制蛋白κB(inhibitor kappaB,IκB)酶被激活，导致 IκB蛋白发生磷酸化、泛素化、降解，释放NF-κB 二聚体，游离的NF-κB迅速移位到细胞核，与特异性基因序列结合，诱导相关基因转录，导致组织损伤，诱发多种心血管疾病[46]。活性氧自由基和其他致动脉粥样硬化因子可以间接通过一氧化氮合酶与一氧化氮解偶联，减少NF-κB负调节因子的产生，激活 NF-κB 信号通路[47]。Onai等[48]通过给心肌梗死模型大鼠注射新型IκB磷酸化抑制剂来抑制NF-κB的表达，结果表明大鼠的心室重构和左室舒张功能得到改善。下丘脑室旁核NF-κB的激活会增加高血压反应，而抑制下丘脑室旁核NF-κB活性可减轻高血压和心肌肥大反应[49]。

4.2 磷脂酰基醇3-激酶/蛋白激酶信号通路 众所周知，一氧化氮在新生血管的生成中起着关键作用，PI3K/Akt激活后通过增强一氧化氮合成酶的活性，使一氧化氮生成增多，从而抑制血管内皮细胞凋亡，促进血管生成[50-51]。有学者发现，脐静脉内皮细胞中的白藜芦醇可通过激活PI3K/Akt信号通路来逆转H2O2诱导的内皮细胞凋亡，发挥对人脐静脉血管内皮细胞的保护作用[52]。PI3K/Akt信号通路的激活可增加内皮祖细胞的形成、迁移和存活，并增强内皮祖细胞介导的新血管形成，表明PI3K/Akt信号在调节血管内皮功能中起关键作用[53]。

5 抗阻运动对氧化应激及相关通路的影响

抗阻运动能调控氧化应激，降低 CRT的形成。研究显示，适度耐力运动可以增加人体脂质过氧化物酶的表达，减少氧化应激损伤和提高人体的抗氧化能力[54]。高水平的丙二醛被看作是氧化应激的标志，抗阻运动后丙二醛的产生减少，消除了受损细胞并减少了炎症反应，从而恢复最佳的身体功能[47]。实验表明，12周龄大鼠的自愿性转轮运动恢复了主动脉和心脏的血红素加氧酶-1的浓度和活性[55]。定期的抗阻运动训练能抑制活性氧的产生，调节骨骼肌中NF-κB信号通路，提高机体抗氧化能力和对氧化应激的抵抗力[56]。运动训练可以显著降低心肌梗死发生率，使主动脉PI3K/Akt/一氧化氮合成酶信号通路功能障碍减少[57]。可见，抗阻运动对心血管系统可产生有利影响。

6 小 结

综上所述，导管的置入使机体氧化与抗氧化系统平衡失调，引起血管内皮细胞氧化应激损伤，导致血栓形成，使血流方向改变进而堵塞血管，引起不同程度的血栓性疾病。抗阻运动可以预防CRT并修复氧化应激损伤，预防血栓的形成。内皮细胞氧化应激损伤等多条信号通路及相关蛋白之间的关系纷繁复杂但又交互联系。但抗阻运动下CRT的危险因素以及与氧化应激相关标志物和信号通路的相关性尚未阐明。今后临床上可通过进行抗阻运动干预，减少氧化应激对CRT的影响，进而减少并发症的发生，改善患者预后。