中西医结合治疗室性期前收缩有效性及安全性的Meta分析

吴慧芳，郭自强，李星星，匡 武，张婧倩，许秋雯

室性期前收缩是临床常见的心律失常疾病之一，常见于器质性心脏病，也可见于健康人群。多重因素导致病人预后不同，轻则表现为心悸、胸闷等不适，重则发生猝死。相关研究表明，器质性室性期前收缩可能有加重心源性猝死的危险，因此，应积极控制器质性室性期前收缩，预防恶性室性心律失常发生并降低猝死危险。目前相关指南推荐应用β-受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子拮抗药治疗室性期前收缩，但多数病人获效甚微[1]。近年来，中医药在防治心血管疾病方面得到了广泛的应用，尤其在心律失常方面疗效显著。本研究系统评价中西医结合治疗室性期前收缩的有效性及安全性，以期为临床诊疗提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的关于中西医结合治疗室性期前收缩的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)。语种限定为中文或英文。

1.1.2 研究对象 通过心电图或动态心电图明确诊断为室性期前收缩，国籍、种族、地域、性别、年龄、病程未限定。

1.1.3 干预措施 对照组和试验组均给予抗心律失常等西药常规治疗或联合中成药安慰剂，试验组在对照组基础上加用中成药治疗，中成药剂型、剂量、用法、疗程等未限定。

1.1.4 临床疗效判定 参照《中药新药临床研究指导原则》[2]及《心血管药物临床试验评价方法的建议》[3]制定。显效：心悸症状全部消失，动态心电图室性期前收缩次数减少>90%；有效：心悸症状多数消失，动态心电图室性期前收缩次数减少>50%或≤90%；无效：心悸症状未消失或加重，动态心电图无变化或出现加重。

1.1.5 结局指标 临床疗效、临床症状改善情况、动态心电图改善情况、中医证候积分、室性期前收缩频数及不良反应。

1.2 排除标准 研究类型为动物实验、个案报道、综述等非临床试验研究；合并严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、急性心肌梗死、严重心力衰竭、严重心律失常等疾病；干预措施中试验组为单独干预或对照组未用西药抗心律失常药物；原始研究不包含主要结局指标或次要结局指标；重复发表、不能获取全文、数据不完整、数据错误的研究试验。

1.3 检索策略 文献检索全部采用计算机检索，中文数据库包括中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库；英文数据库包括PubMed、EMbase、Cochrance Library。检索时间从建库至2019年11月，检索语种限于中文或英文。本研究采用主题词与自由词结合的方式进行检索，根据不同数据库调整检索策略。中文检索词：“室性期前收缩”“室性早搏”“室早”“室性早搏复合征”“中医”“中药”“中西医结合”“随机对照试验”“随机”“对照”“试验”等；英文检索词：“ventricular premature complexes ventricular premature complexes”“premature ventricular contractions”“premature ventricular beats”“ventricular premature complex”“ectopic beat，ventricular”“ventricular extrasystole”“chinese traditional medicine”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“traditional Chinese drugs”等。

1.4 文献筛选、资料提取 由两位研究员严格按照纳入与排除标准筛选文献、资料提取，再交叉核对，若遇分歧通过协商或交由第3方协助裁定。采用自制的资料提取表提取资料，观察指标包括纳入研究基本特征、研究对象特征、干预措施特征、结局指标。

1.5 质量评价 采用Cochrane手册偏倚风险评估工具对纳入的研究进行方法学质量评价，①选择偏倚：随机序列的产生，分配隐藏；②实施偏倚：对受试者和实施者是否施行盲法；③测量偏倚：对结果评价人员是否设盲；④随访偏倚：结果数据的完整性；⑤报告偏倚：选择性结果报告；⑥其他偏倚。按照低偏倚风险、偏倚风险未知、高度偏倚风险表示各项评价结果。

1.6 统计学处理 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3统计软件对纳入的文献进行Meta分析。二分类变量与连续型变量分别采用相对危险度(RR)、标准化均方差(SMD)及95%置信区间(95%CI)作为效应指标。采用I2判断异质性，若I2<50%则采用固定效应模型分析；若I2>50%，首先寻找异质性原因，对可能产生异质性的因素进行分析。若研究结果之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义，采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 按照检索策略进行计算机检索，初步得到1 748篇文献，最终纳入30篇文献，涉及2 626例病人，均为中文文献。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 根据Cochrane协助网推荐的偏倚风险评价标准，纳入的30篇文献中，13篇文献采用随机数字表法，1篇文献根据治疗目的方法，其余文献均提及随机，但未描述具体随机方法。28篇文献对分配隐藏未清楚描述，是否实施盲法未提及。全部文献数据报道完整且未报道失访、退出情况。所有文献均对基本资料进行一致性分析。详见图2、图3。

图2 纳入文献偏倚风险图

图3 纳入文献质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床疗效 纳入的30篇文献中共15项研究[4-5，9-10，13-16，18，24-25，27-28，31-32]提及临床疗效，各项研究间异质性较小(P=0.59，I2=0)，故采用固定效应模型分析。结果显示：试验组临床疗效优于对照组[RR=1.26，95%CI(1.19，1.32)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组临床疗效比较的森林图

2.4.2 临床症状改善 纳入的30篇文献中共13项研究[6-8，11，17，19-20，22，26-27，29-30，33]均提及临床症状改善情况，各项研究间异质性较小(P=0.21，I2=23%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：试验组临床症状改善优于对照组[RR=1.23，95%CI(1.17，1.30)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组临床症状改善比较的森林图

2.4.3 动态心电图改善情况 纳入的30篇文献中共16项研究[6-8，11-13，16-17，19-23，26，29-30]提及动态心电图改善情况，各项研究间异质性较小(P=0.40，I2=4%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：试验组动态心电图改善情况优于对照组[RR=1.23，95%CI(1.16，1.30)，P<0.000 01]。详见图6。

图6 两组动态心电图疗效比较的森林图

2.4.4 中医证候积分 共6项研究[9，11，21-22，30，33]均提及中医证候积分，各项研究间异质性较小(P=0.44，I2=0)，故采用固定效应模型分析。结果显示：试验组中医证候积分改善优于对照组[SMD=-0.50，95%CI(-0.71，-0.30)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组中医证候积分改善的森林图

2.4.5 室性期前收缩频数 共6项研究[6，8，11，21，28，33]均提及室性期前收缩频数，各项研究间异质性较小(P=0.11，I2=44%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：试验组室性期前收缩频数改善优于对照组[SMD=-0.76，95%CI(-0.95，-0.56)，P<0.000 01]。详见图8。

图8 两组室性期前收缩频数改善的森林图

2.4.6 不良反应 共22项[4-6，8-9，11-15，17，19-21，23，25-27，30-33]研究均提及不良反应，各项研究间异质性较小(P=0.30，I2=12%)，故采用固定效应模型分析。结果显示：中西医结合治疗室性期前收缩发生不良反应的发生率较低[RR=0.60，95%CI(0.44，0.82)，P=0.001]。详见图9。

图9 两组不良反应发生率比较的森林图

2.5 发表偏倚及敏感性分析

2.5.1 发表偏倚 针对临床疗效、临床症状改善情况、动态心电图改善情况、中医证候积分、室性期前收缩频数、不良反应绘制倒漏斗图，可见6个倒漏斗图均图形对称、各研究点基本上对称分布于轴线两侧，表明本研究发表偏倚风险较小。详见图10～图15。

图10 临床疗效的漏斗图

图11 临床症状改善的漏斗图

图12 动态心电图改善情况的漏斗图

图13 中医证候积分的漏斗图

图14 室性期前收缩频数的漏斗图 图15 不良反应评价的漏斗图

2.5.2 敏感性分析 对临床疗效、临床症状改善情况、动态心电图改善情况、中医证候积分、室性期前收缩频数、不良反应6项指标采用不同的统计方式和效应模型行敏感性分析，均未改变Meta分析结果，提示本研究结果可靠。敏感性分析结果见表2。

表2 纳入研究的敏感性分析

3 讨 论

本研究采用Meta分析方法，系统评价国内外中西医结合治疗室性期前收缩的有效性及安全性，结果显示：中西医结合较单用传统抗心律失常西药总临床疗效显著，可明显改善室性期前收缩临床症状、动态心电图表现、中医证候积分并减少室性期前收缩频数，且不良反应发生率较低，为中西医结合治疗室性期前收缩提供循证医学证据。因此，Meta分析结果与纳入的大型随机对照结果基本一致。

本研究的局限性：纳入文献均为一种中成药+常规治疗与常规治疗比较，缺乏各种中成药干预措施之间直接比较，可能在精确性方面存在不足；纳入的研究对象病情严重程度、常规西药治疗的具体细节、结局指标的测定、中成药剂量、用法、疗程不一致，存在一定的临床异质性，造成Meta分析结果存在偏倚可能；纳入的30篇文献存在质量偏低、样本量少等问题，论证精确度受限。

现有证据表明：中西医结合治疗室性期前收缩疗效显著，且不良反应较少，值得在临床上推广使用。但受各方面因素限制，仍需开展多中心、随机、双盲的大样本随机对照试验进一步论证结果。