益气活血利水法治疗慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta分析

石艺璇，黄松旭，唐 静

慢性心力衰竭是心脏疾病的危重和终末阶段，病人5年存活率与恶性肿瘤近似，随着年龄增加，心力衰竭病人患病率显著升高[1]，已成为全球慢性心血管疾病防治的重要内容。西医学认为抑制或逆转心肌重构及切断神经内分泌是有效预防和治疗心力衰竭的方法，常规西医治疗慢性心力衰竭采用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、β-受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等。中医学认为慢性心力衰竭属本虚标实之证，心气亏虚为发病之本；心力衰竭病机以“虚”“瘀”“水”概括，益气活血利水为心力衰竭的治疗方法[2]。临床西医常规联合中医治疗慢性心力竭，可增强疗效，改善预后，提高病人生活质量。本研究采用Meta分析方法，系统评价益气活血利水法治疗慢性心力衰竭的临床疗效及对病人生活质量的影响，以期为该疗法提供更多循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献研究类型 临床随机对照试验(RCT)。

1.1.2 文献研究对象 明确诊断为慢性心力衰竭，符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[3]制定的慢性心力衰竭诊断标准，按照纽约心脏病协会(NYHA)标准心功能分级Ⅱ级以上的心力衰竭病人。

1.1.3 治疗及干预措施 对照组给予常规西医治疗或在治疗基础上应用安慰剂，中药组在常规西医治疗基础上应用益气活血利水中药。益气活血利水中药：明确提出以益气活血利水法为主要治法；以益气、活血、利水中药为主要组方；中药剂型为汤剂、丸剂或散剂；服药方法为口服给药。

1.1.4 样本量和疗程 研究中样本量≥30例；组间均衡性较好，具有可比性；疗程≥2周。

1.2 排除标准 不以益气活血利水法为主要治疗方法或不以益气活血利水中药为主要治疗药物的RCT；患有严重心血管原发疾病：急性心力衰竭、心源性休克、梗阻型心肌病、严重室性心律失常、狭窄性心包炎、高血压急症及因全身疾病所致的继发性心力衰竭等；患有严重肝肾功能不全、甲状腺功能亢进或其他系统严重疾病、妊娠及哺乳期妇女、患有精神疾病；其他干预手段的文献；结局指标的疗效评定缺乏规范标准的文献；动物实验，有证型模型者不纳入；个案分析、名医经验、综述类文献；研究设计不合理，统计方法不正确的文献；重复发表、内容相似的文献；2009年之前的文献。

1.3 观察指标 临床总有效率、中医证候积分、左室射血分数(LVEF)、脑钠肽(BNP)、6 min步行试验(6MWT)、明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分、安全性和不良反应。

1.4 文献检索

1.4.1 检索范围 电子数据库：中国学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普期刊资源整合服务平台、PubMed数据库；手工检索：《中医杂志》《中医研究》《中医药临床杂志》《中国中西医结合杂志》《现代中西医结合杂志》《中国老年学杂志》《中西医结合学报》等国内心血管疾病和中医药期刊及会议论文集。

1.4.2 检索时间 2009年1月1日—2019年6月1日。

1.4.3 检索策略 中文关键词包括慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、益气活血利水法以及具体益气活血利水中药、已知成分的中成药名；英文关键词包括：chronic heart failure、TCM、benefit Qi and promote blood circulation and induce diuresis、Yi-qi Huo-xue Li-shui。

1.5 文献筛选及质量评价 已检索到的文献严格按照纳入与排除标准剔除不符合标准的文献，剩余文献按照改良版Jadad量表评分进行质量评价，排除质量过低的文献，按照观察指标提取数据。上述过程由两名研究人员独立完成，若出现分歧，与第3位研究人员协商解决。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3统计软件进行数据分析。二分类定性资料以优势比(OR)表示，连续性变量资料以加权均方差(WMD)表示，二者均以95%置信区间(95%CI)表示。异质性检验采用I2检验，若P>0.10或I2<50%，提示各研究之间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析。若P≤0.10或I2≥50%时，提示各研究之间存在明显异质性，需分析异质性产生的原因，剔除异质性较大的研究后采用固定效应模型分析；若无法去除异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程 检索到相关文献1 375篇，阅读摘要及全文后，严格按照纳入及排除标准，筛选后获得文献29篇。通过Jadad质量评分评价后剔除0分或1分等过低质量文献，最终14篇文献纳入Meta分析，涉及1 037例病人，其中中药组522例，对照组515例。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献质量评价 采用修改后的Jadad评分标准进行评定，通过对随机序列产生、随机化隐藏、盲法使用是否恰当(恰当为2分，不清楚为1分，不恰当为0分)、撤出与退出的描述是否清楚(描述为1分，未描述为0分)进行评价。详见表2。

表2 纳入文献质量评价 单位：分

(续表)

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 12篇文献[5-9，11-17]以临床疗效为观察指标，参照《中药新药临床研究指导原则》[18]，显效：心功能进步2级以上，心功能未达到Ⅰ级，症状、体征及各项检查均明显改善；有效：心功能进步1级，心功能未达到Ⅰ级，症状、体征及各项检查有所改善；无效：心功能无明显变化，或加重，或死亡。Meta分析结果：12项研究资料间异质性较小(P=0.99，I2=0)，合并效应量采用固定效应模型分析，OR=4.30，95%CI[2.88，6.42]，合并效应量检验，Z=7.12，P<0.000 01。提示中药组临床总有效率高于对照组。详见图2。

图2 两组总有效率比较的森林图

2.4.2 LVEF比较 LVEF反映左室功能，初始评估为心力衰竭或疑似心力衰竭症状病人均应测量，是慢性心力衰竭诊疗过程中具有临床价值的指标之一[2]。12篇文献[4-7，9-16]以LVEF作为观察指标。12项研究存在明显异质性(P<0.000 01，I2=85%)，考虑不同机器测量可能存在误差，无法消除，故合并效应量WMD采用随机效应模型分析，WMD=4.94，95%CI[3.21，6.67]，合并效应量检验，Z=5.61，P<0.000 01。提示中药组LVEF明显高于对照组。详见图3。

图3 两组LVEF比较的森林图

2.4.3 BNP水平比较 BNP作为心力衰竭定量标志物，主要来源于心室，对心功能异常具有敏感性和特异性。5篇文献[10-13，17]以BNP水平为观察指标，各研究间存在明显异质性(P=0.06，I2=56%)，合并效应量WMD采用随机效应模型分析，WMD=-120.38，95%CI[-158.46，-82.30]，合并效应量检验，Z=6.20，P<0.000 01。提示中药组BNP水平低于对照组。详见图4。

图4 两组BNP水平比较的森林图

2.4.4 6WMT比较 6WMT可评定心力衰竭病人运动耐力[2]。8篇文献[4-5，7，10，12，14-16]以6WMT为观察指标，各项研究间存在明显异质性(P<0.000 01，I2=80%)，考虑可能受到测量手段及疗程不一的影响，无法消除，合并效应量的WMD采用随机效应模型分析，WMD=51.91，95%CI[29.17，74.66]，合并效应量检验，Z=4.47，P<0.000 01。提示中药组6WMT长于对照组。详见图5。

图5 两组6WMT比较的森林图

2.4.5 明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分比较 生活质量应用心理学量表对心理健康、躯体健康和社会功能等进行多维度量化评估，明尼苏达心力衰竭生活质量量表是常用的心力衰竭特异性生活质量评估工具[3]。5篇文献[4，12-14，16]以明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分作为观察指标，各研究间异质性较小(P=0.69，I2=0)，合并效应量WMD采用固定效应模型分析，WMD=-5.65，95%CI[-6.86，-4.45]，合并效应量检验，Z=9.20，P<0.000 01。提示中药组明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分低于对照组。详见图6。

图6 两组明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分比较的森林图

2.4.6 安全性及不良反应 共3篇[7，10-11]报道了不良反应，涉及11例病人，其中对照组6例，中药组5例。宋美华[7]报道，对照组发生1例轻度头痛、1例胃肠道反应，中药组出现1例胃肠道反应，未出现严重不良反应而退出研究，症状均未经特殊处置自行缓解；张涵等[10]报道，对照组2例、观察组1例因使用ACEI出现干咳，换用ARB症状消失；谢健燕[11]报道，对照组中2例病人、观察组中3例病人服用卡托普利后出现干咳，给予对症处理且减量后干咳消失。本研究中仅1例病人可能由于中药原因产生不良反应，分析可能与病人体质有关。由此可见，中药安全性较高，不良反应较少。

2.5 发表偏倚分析 共12项研究采用临床总有效率作为疗效观察指标，因此，以该指标作漏斗图以检验文献发表偏倚，各研究均处于倒漏斗上部，分布均匀，基本对称，说明发表偏倚可能性较小。详见图7。

图7 临床总有效率的漏斗图

3 讨 论

流行病学调查显示，我国慢性心力衰竭患病率2003年为0.9%，2015年已增至2%～3%，患病数量增至1 000万例，且年龄增加10岁心力衰竭患病率翻倍[19]。相关研究认为，心力衰竭是慢性、自发进展性疾病，神经内分泌系统激活导致心肌重构是引起心力衰竭发生和发展的关键因素[3]。因此，抑制心肌重构、阻断神经内分泌过度激活尤为重要，不仅需改善症状，还需改善病人预后、提高生活质量并降低心力衰竭死亡率和住院率。

现有证据表明：常规西药联合中药可增强临床疗效，提高心力衰竭病人LVEF和运动耐力，同时改善生活质量方面表现较好。分析LVEF、BNP水平、6WMT存在明显异质性，可能由于疗程不一及存在射血分数保留的可能，因此采用随机效应模型进行分析。病人不良反应的出现多数是ACEI不良作用及轻度不适，未出现明显的中药不良反应。

中医药在增强疗效，改善心功能及提高生活质量等方面具有较好的作用，且相较于西药毒副作用小、安全性高。Meta分析根据效应量综合多项研究进行定量合成，扩大样本量，增加统计学检验效能，可见既往研究的不足之处。通过本研究结果可见益气活血利水法治疗慢性心力衰竭疗效显著，并改善预后。由于纳入的高质量文献较少，故今后应开展更多设计合理的高质量中医药研究，为中医药的疗效提供循证医学证据。