补肾益智颗粒治疗阿尔茨海默病有效性及安全性的Meta分析

方 婷，朱爱华，黄守玉，李文达，张少婷

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一种以中枢神经退行性紊乱为特征的进行性不可逆疾病[1]，主要临床表现为病人认知功能逐步下降，伴随抑郁、焦虑等神经精神症状[2]，不仅降低病人生活质量，巨额的治疗费用给家庭和社会带来沉重的负担。据统计显示，2020年我国约1 450万例AD病人，随着人口老龄化加重，预计2050年将达到3 003万例[3]。目前，临床多使用胆碱酯酶抑制剂、兴奋性氨基酸受体阻断剂和抗氧化剂等[4]以改善病人认知功能及精神行为症状，然而上述药物仅能起到缓解作用，但不能治愈AD，故开辟新方法研发行之有效的药物迫在眉睫。中药因多靶点、多机制[5]作用特点备受关注，在常规治疗基础上联合中医辨证论治逐渐成为研究热点。

《灵枢·海论篇》记载“善忘”[6]之名，意指记忆力低下，之后又逐渐产生了“健忘”“痴呆”“呆病”等病症名称，即在记忆减退基础上又增加了“不识尊卑”等认知功能受损的表现，AD则归属此类。中医学认为，AD病位在脑[7]，主要病机为髓海空虚，邪实阻络，病理产物涵盖气、火、痰、瘀，涉及脏腑包括心、肾、脾、肝、肺，治疗原则以补虚泻实为主。古籍中记载的治疗方剂近200首，包括读书丸、生慧汤、转呆汤[8]等，多以补虚清热化痰活血为主，现代临床试验证明，上述各法是治疗AD的有效方法[9]。补肾益智颗粒是中医治疗AD的经验方，主要功效以补肾虚为主，辅以滋阴化痰活血，在临床取得了较好的疗效。本研究应用Meta分析方法系统评价补肾益智颗粒联合常规药物治疗AD的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

1.1.1 纳入标准 随机对照试验；研究对象符合AD诊断标准；试验组干预措施为补肾益智颗粒(熟地黄、麦冬、淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天、茯苓、石斛、丹参、地龙各10 g，石菖蒲、远志、川芎、山茱萸、五味子各6 g，水蛭3 g，汤药或颗粒剂均可)联合常规药物治疗，对照组仅给予常规药物治疗，常规药物参照2017年《中国痴呆诊疗指南》中AD的推荐用药，包括盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride)、盐酸美金刚片(memantine)、银杏叶提取物片(EGb761)等[10]。

1.1.2 排除标准 补肾益智颗粒方药组成或剂量与纳入标准不同；结局指标未包含最终观察指标；基本信息不全；试验组或对照组包括除补肾益智颗粒以外的干预措施。

1.1.3 结局指标 ①主要指标：老年性痴呆评定量表-认知分量表(Alzheimer′s Disease Assessment Scale Cognitive subscale，ADAS-cog)、简易智力状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)、日常生活活动能力量表(activities of daily living，ADL)、总有效率；②次要指标：不良反应。

1.2 文献检索方法 计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Web of Science(SCI)、中国生物医学文献数据库(CBM)，收集公开发表的关于补肾益智颗粒联合常规药物治疗AD的随机对照试验，检索时间从建库至2020年2月。中文检索词包括补肾、益智、化痰、活血、中药、中西医、阿尔茨海默病；英文检索词包括traditional Chinese medicine、Alzheimer disease等。采用主题词和自由词相结合的检索方式。中文数据库检索策略如下：

#1 补肾

#2 益智

#3 化痰

#4 活血

#5 中药

#6 中西医

#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6

#8 阿尔茨海默病

#9 #7 and #8

1.3 文献筛选流程 由两位研究人员根据纳入及排除标准进行文献筛选工作，若存在分歧，则与第三方协商解决，或可联系作者补充相关资料。文献筛选时首先阅读题目和摘要，排除与题目不相干的文献后通读全文进行二次筛选。筛选结束后提取纳入研究的基本信息，包括：纳入文献第一作者、发表年份；对照组与试验组研究对象样本量、年龄、MMSE基线水平；详细干预措施、干预时间；评价疗效选取的结局指标。

1.4 纳入文献的质量评价 由两名研究人员参照Cochrane手册制定的“偏倚风险标准”，对纳入文献的方法学指标进行评价：随机方法是否明确、分配方案隐藏情况、是否实施盲法、结果数据是否完整、是否有选择性研究报告、其他偏倚来源。若存在分歧，则与第三方协商解决。

1.5 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。定量资料以均方差(MD)为效应指标；定性资料采用相对危险度(RR)为效应指标。各效应量均提供估算值和95%置信区间(95%CI)。纳入研究组间异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为α=0.1)，同时结合I2判断异质性大小。若各研究间异质性较小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究间存在明显异质性(P≤0.1，I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta分析。若存在明显临床异质性应采用亚组分析或敏感性分析进一步分析异质性来源，或仅进行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索流程 初步检索共纳入13 771篇文献，其中中国知网3 010篇，万方数据库3 915篇，维普数据库2 752篇，SCI数据库39篇，CBM数据库4 055篇，去掉重复及与文题明显不相干的文献，再通过阅读摘要及全文，根据排除及纳入标准进行二次筛选，最终共纳入7篇文献，均为随机对照试验，涉及694例病人。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献基本特征(见表1)

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价(见图2)

图2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 MMSE评分比较 共7项研究[11-17]评价MMSE评分，包括694例病人，将其合并后可见存在明显异质性(I2=92%，P<0.000 01)。分析异质性来源，采取逐一剔除文献方式，发现删除覃翠[16]研究后组间异质性降低(I2=57%)。采用随机效应模型合并上述研究统计量，Meta分析结果显示：试验组改善MMSE评分优于对照组，差异有统计学意义[MD=3.73，95%CI(2.09，5.37)，P<0.000 01]。分析异质性原因，可能是覃翠[16]研究治疗后MMSE评分<20分，低于其余组，属于中度AD范畴；其余组均>20分，属于轻度AD范畴。详见图3。

图3 两组MMSE评分比较的森林图

2.4.2 ADAS-cog评分比较 共5项研究[13-17]以ADAS-cog评分为结局效应指标，包括504例病人。异质性检验，P=0.61，I2=0，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：试验组ADAS-cog评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-6.63，95%CI(-8.16，-5.09)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组ADAS-cog评分比较的森林图

2.4.3 ADL评分比较 共5项研究[13-17]以ADL评分为结局指标，包括504例病人。异质性检验，I2=55%，P=0.06，采用逐一剔除文献方法发现删除覃翠[16]研究后异质性为0，采用随机效应模型检验，Meta分析结果显示：试验组ADL评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-3.89，95%CI(-6.01，-1.76)，P=0.000 3]。详见图5。

图5 两组ADL评分比较的森林图

2.4.4 总有效率比较 共6项研究[11-12，14-17]以治疗总有效率为结局效应指标，共594例病人。异质性检验，P=0.45，I2=0，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：试验组治疗AD总有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.21，95%CI(1.11，1.32)，P<0.000 1]。详见图6。

图6 两组总有效率比较的森林图

2.4.5 不良反应发生率比较 共5项研究[11-12，14-16]评价研究过程中不良反应发生，共发生45例病人，多为胃肠道反应如反胃、腹泻腹胀、胃肠不适、恶心呕吐、厌食等，少见面色潮红和失眠。异质性检验，P=0.37，I2=7%，采用固定效应模型，Meta分析结果显示：试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.36，95%CI(0.19，0.69)，P=0.002]。详见图7。

图7 两组不良反应发生率比较的森林图

3 讨 论

由于AD发病机制尚不明确、西药研发的局限及可能带来的毒副作用，中西医结合治疗AD近年来逐渐成为研究热点。与西药单纯改善认知功能及精神行为症状不同，联合中医药可同时改善全身症状、减轻毒副作用以增强稳定疗效。补肾益智颗粒是由熟地黄、麦冬、淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天、茯苓、石斛、丹参、地龙、石菖蒲、远志、川芎、山茱萸、五味子和水蛭等组成，其中淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天等为血肉有情之品，可填精益髓，补痴呆病人之脑髓空虚；熟地、麦冬、山茱萸、五味子、石斛可滋肾水益精血，同时起到收涩固肾精的作用；石菖蒲和远志可化痰开窍；川芎、地龙、丹参、水蛭可活血理气化瘀，诸药合用针对AD肾虚髓空为本及痰、瘀、气、火为标的主要病机共奏补肾化痰祛瘀之效。现代药理研究发现，方内所用活血类中药可改善脑部供血，补肾类中药通过调节垂体性腺轴等改善记忆及学习能力[18]，远志等药物可减少β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)导致的神经元损伤[19]，理论上治疗AD具有合理性。

本次Meta分析结果显示，补肾益智颗粒(汤药或颗粒剂)联合常规用药较常规药物治疗(盐酸多奈哌齐5 mg或10 mg睡前口服)改善MMSE、ADAS-cog、ADL评分疗效较好，治疗总有效率较高，且不良反应较少，安全性较好。其中MMSE在3～6个月治疗时间可平均提高3.73分，显著高于1.4分，提示其改善病人认知功能方面疗效较佳[20]；ADAS-cog平均可降低6.63分，ADAS-cog因客观准确且对细微症状敏感的特征，已成为目前公认评价AD疗效的可靠指标[21]，其评分改善表明研究补肾益智颗粒具有明确的正向效应；ADL评分平均降低3.89分，ADL可将抽象评分转换为观察到的日常生活能力，ADL评分降低提示改善程度具有临床意义；试验组不良反应发生率低于对照组，提示联合中医药可减轻盐酸多奈哌齐的毒副作用，同时未增加毒副作用种类。但本次Meta分析的治疗时间均未超过6个月，故无法判断联合补肾益智颗粒是否可长时间维持疗效甚至可能随时间增加的效应，同时由于本研究对照组均采取盐酸多奈哌齐片5 mg或10 mg睡前口服进行常规治疗，盐酸美金刚、银杏叶片等药物经常使用，因此，上述药物联合补肾益智颗粒是否有效有待进一步观察。由于MMSE、ADL森林图异质性分析皆显示删除覃翠的研究后异质性显著降低，比较纳入的7项研究基本信息后发现，覃翠[16]与其余组别存在明显的差异来自AD程度不同，覃翠[16]研究对象治疗后MMSE评分显示为中度AD[10]，其余文献为轻度AD，这可能提示补肾益智颗粒对不同程度的AD改善疗效存在差异。由于本次Meta分析纳入文献的质量较低和数量较少，上述结论需更多高质量研究验证结果。

本次Meta分析存在以下不足：①纳入文献数量较少，得到的结论缺少部分可信度；②纳入研究的质量较低，缺少多中心、大样本临床试验，得到的结论仍需结合临床来解释；③部分研究对随机隐藏及盲法描述不清楚，可能存在偏倚风险；④纳入文献治疗时间均不超过6个月，可能存在治疗时间有限。

现有证据表明：补肾益智颗粒(汤药或颗粒剂)联合常规治疗较单一常规治疗可进一步改善病人认知功能，提高日常生活活动能力和临床有效率且降低不良反应发生率，临床中与盐酸多奈哌齐(5 mg或10 mg睡前口服)联用以增强疗效并减少不良反应；补肾化痰祛瘀法是治疗AD的有效方法，可指导临床中西医结合施治。随着我国日益发展及人口老龄化，AD今后将成为公共卫生问题，中医药也将逐步成为防治AD的重要手段。因此，寻找社会公认且行之有效的治疗方案迫在眉睫，以期广泛、普遍运用并指导临床。