深圳市宝安地区妊娠女性正常甲状腺功能参考范围的建立

麦桃章，聂石婵

1.深圳市宝安区松岗人民医院妇产科，广东深圳 518105；2.深圳市宝安区松岗人民医院检验科，广东深圳 518105

妊娠期甲状腺功能异常会增加妊娠丢失、 早产、神经系统发育异常等风险[1]，因此围产期监控甲状腺功能对母婴健康有着重要的意义。然而由于妊娠期的特殊生理变化，妊娠女性甲状腺功能正常范围不能直接应用非妊娠人群的标准。同时由于不同地区碘摄入水平不同，以及检测仪器、试剂的差异，因此妊娠女性也不推荐应用统一的甲状腺功能参考范围，而建立该地区的正常妊娠女性甲状腺功能参考范围，为监控、诊断、治疗其甲状腺疾病提供准确的依据有着重要的意义。 该研究选取2018 年1 月—2019 年6 月在深圳市宝安区松岗人民医院就诊进行常规产检或住院分娩的1 326 名单胎健康妊娠4~40+6周女性，采用化学发光法测定早孕471 名、中孕456 名、晚孕399 名的甲状腺激素水平并建立相应孕期的参考范围，旨在为甲状腺疾病防治工作提供准确的依据。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在深圳市宝安区松岗人民医院就诊进行常规产检或住院分娩的单胎健康妊娠4~40+6周女性。根据参照美国国家临床生化学院标准制定排除标准：甲状腺过氧化物酶抗体 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 或甲状腺球蛋白 （thyroglobulin antibody，TgAb）阳性者；既往有甲状腺疾病史或家族史；具有可见或可触及的甲状腺肿；服用影响甲状腺功能的药物[2]。所有入选孕妇均经充分知情同意并签署同意书。该研究符合医学伦理学标准，经该院伦理委员会批准后实施。

1.2 方法

1.2.1 标本采集方法 所有研究对象空腹采集静脉血，采集后及时分离血清，检测促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、 游离甲状腺素 （free thyroxin，FT4）、TPOAb 、TgAb 水平。

1.2.2 检测方法 仪器为罗氏公司全自动电化学发光免疫分析仪（型号Cobas E602），试剂、定标物和质控物均为罗氏公司原装配套产品。

1.3 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，统计图由Excel 2010 进行绘制。年龄以（）表示，不同孕周年龄组间比较采用单因素方差分析检验，TSH、FT3、FT4 采用中位数（Median）和第2.5 百分位数～第97.5 百分位数（P2.5～P97.5）表示其参考范围，不同孕周3 组甲状腺功能的比较采用Kruskal-Wallis 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。 不同孕周甲状腺功能组间两两比较按完全随机设计多组比较秩和检验的多重比较方法采用Mann-Whitney U 检验，检验水准α=0.05/3=0.017，P<0.017 为差异有统计学意义。

2 结果

该研究早孕 （4~13+6） 组纳入正常妊娠女性471名，年龄（28.58±4.90）岁；中孕（14~27+6）组纳入456名，年龄（28.77±5.11）岁；晚孕（28~40+6）组纳入399名，年龄（29.34±4.84）岁。3 组正常妊娠女性的年龄差异无统计学意义（F=2.840，P=0.590）。

正常妊娠女性的甲状腺功能TSH（H=120.370，P<0.001）、FT3（H=369.570，P<0.001）和FT4（H=331.900，P<0.001）水平在不同孕期均存在差异，且不同于非妊娠女性。 不同孕期的TSH 参考范围均低于非妊娠女性；早孕最低，随着孕周的增加逐渐上升，晚孕TSH达到最高水平；早中晚孕间两两比较差异有统计学意义（Z 早孕vs 中孕=-3.490，Z 早孕vs 晚孕=-10.740，Z中孕vs 晚孕=-7.490，P<0.001）。妊娠女性FT3 水平在早孕最高，与非妊娠女性水平相近；随着孕周的增加，FT3 逐渐下降，晚孕达到最低；在不同孕期间两两比较差异有统计学意义 （Z 早孕vs 中孕=-11.990，Z 早孕vs 晚 孕=-18.140，Z 中 孕vs 晚 孕=-9.210，P<0.001）。 妊娠女性FT4 在早孕最高，略高于非妊娠女性的水平；随着孕周的增加逐渐降低，在晚孕FT4 达到最低； 早中晚孕间两两比较差异有统计学意义（Z早孕vs 中孕=-9.460，Z 早孕vs 晚孕=-17.150，Z 中孕vs 晚孕=-11.030，P<0.001）。 见表1。

3 讨论

甲状腺激素对妊娠过程中的胎儿正常生长发育有着非常重要的作用。目前研究发现妊娠期不同种类的甲状腺功能异常几乎均与母胎（婴）的合并症、并发症有关，包括：自然流产[3～4]、早产与胎儿生长受限、妊娠期高血压疾病[5]、胎盘早剥、子代癫痫及神经行为障碍等。

由于妊娠期间甲状腺激素需求量的增加，雌激素、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平的变化等特殊生理变化，妊娠期正常甲状腺功能也会出现异于非妊娠期的变化，因此无法沿用非妊娠人群的正常参考范围[6]。 与此同时，不同人群、不同的碘营养状态以及不同的甲状腺功能检测试剂都会对妊娠期正常甲状腺功能参考范围造成影响。基于上述原因，国内外的权威指南均推荐各医疗单位建立本单位或本地区的妊娠妇女特异性甲状腺功能正常参考范围[7-8]。

学者周意园等[9]对120 例孕早中晚期孕妇进行了甲状腺激素水平检测，结果发现孕早期孕妇促甲状腺激素、 游离三碘甲腺原氨酸、 游离甲状腺素分别为1.53（0.11~4.26）mIU/L、4.53（3.68~5.74）pmol/L、14.85（12.11~19.48）pmol/L；孕中期2.46（0.55~4.27）mIU/L、3.92（3.54~4.65）pmol/L、13.35（11.37~17.46）pmol/L；孕晚期2.57（0.58~4.95）mIU/L、3.49（3.17~4.64）pmol/L、10.78（9.75~17.27）pmol/L；其认为妊娠期女性甲状腺激素水平不宜应用非妊娠参考范围。该研究发现，早、中、晚孕甲状腺激素水平以中位数及（第2.5 百分位数-第97.5 百分位数）表示其参考范围，促甲状腺激素在早、中、晚孕分别为1.11（0.09～3.06）、1.32（0.07～3.86）、2.08（0.10～4.17）mIU/L，游离三碘甲腺原氨酸则分别为4.82（4.03～6.38）、4.33（2.95～5.79）、3.79（2.12～5.62）pmol/L，游离甲状腺素分别为17.72（13.82～22.87）、16.65（11.78～20.06）、14.15（10.07～19.61）pmol/L。 可见，不同孕期TSH、FT3 和FT4 水平均与非妊娠人群存在差异。其中，TSH 水平在早孕期最低，随孕周增加逐渐回升至接近非妊娠水平，FT3、FT4 则与之相反。 这一现象与既往其他报道是一致的[10-11]。 这些变化与孕期hCG 水平先高后低及甲状腺结合球蛋白增加有关。

表1 深圳市宝安地区妊娠女性甲状腺功能参考范围

造成上述差异的原因除了检测仪器试剂的不同外，可能与标本采集孕周分布不均及部分研究对象无法全孕期跟踪研究有关[12]。 甲状腺功能检测标本的采集孕周分布是不均匀的， 主要集中在妊娠6、7、16、37、38、39 周[12]。 在早、中、晚期妊娠期限内，均呈偏态分布，其中早孕、中孕呈正偏态分布，晚孕呈负偏态分布[12]。 早孕多数研究对象在妊娠6 或7 周采血。 这是大多数孕妇的首次产检时间，与多数女性在月经推迟1~2 周未来潮才发现妊娠有关。 中期妊娠则多集中在16 周采集检验标本。 妊娠16 周采血进行染色体差常的血清血筛查对于多数正常妊娠女性是中孕第1 次抽血检查，所以该研究在该孕期的采血也多于此时同步进行。 晚孕的样本多数在37～39 周收集，这是多数无并发症孕妇的住院分娩时期[13]。 上述采样时间虽然有利于提高研究对象的依从性，减少研究过程中对孕妇的管理难度， 但是对于结果的准确性是存在影响的。 如早期妊娠是hCG 水平变化最为明显与急剧的阶段，同时也是对TSH 水平影响最明显的时期。 在此孕期采样集中在妊娠6、7 周时最终结果理论上会偏离最准确的结果，即低于其应有水平。 其他孕期及甲状腺功能激素也会存在同类情况。从研究对象的数量变化即可发现该研究中相当比较的研究对象无法做到全孕期追踪检测。这与该地区的妊娠女性自身特点有关：该地区流动人口比例极高，部分孕妇在该院进行早孕和中孕的产检后，在妊娠晚期选择至原籍产检与分娩；同时该地区人口平均经济收入及文化水平较低，对孕期产检的重视性不足，有部分研究对象在中孕或晚孕时才开始进行产检[14]。

为了进一步优化该研究，后续需加强对研究对象的检测孕周规划， 使每个孕周的采集样本数平均化。同时引入相关学者提出的“自身纵向”概念，即对研究孕妇跟踪随访，采用多点采血、自身动态的方法进行研究[15]。 以减少误差，建立更真实地反映甲状腺激素的妊娠期变化的参考范围，甚至每个孕周对应的参考区间和（或）全孕期参考曲线。

综上所述，该研究建立了宝安地区正常孕妇不同孕期甲状腺功能水平的参考范围，为临床诊断、治疗、监测孕期妇女甲状腺疾病及相关同类研究提供有价值的依据。