胱抑素C与急性心肌梗死的研究进展

陈锦焕 杨希立 余亚仁 欧典强

【摘要】 胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是人胱抑素2型超家族的成员，可促进冠状动脉粥样硬化的过程，并且与急性心肌梗死的发生发展以及预后存在着密切关系，是心血管疾病方面独立的危险因素。诊断急性心肌梗死的特异性生物标记物主要为心肌特有的肌钙蛋白I等，其升高往往在心肌已经发生坏死之后，具有明显的延迟性。因此，越来越多的学者在积极寻找能够早期识别急性心肌梗死的生物标记物，实现对高危患者的早期干预和精准管理。本文综合最新的文献结果，就胱抑素C生物特性、致病机制及其与急性心肌梗死的关系等方面予以综述。

【关键词】 急性心肌梗死 冠状动脉粥样硬化 胱抑素C

Research Progress of Cystatin C and Acute Myocardial Infarction/CHEN Jinhuan， YANG Xili， YU Yaren， OU Dianqiang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（05）： -188

[Abstract] Cystatin C is a cysteine protease inhibitor， a member of the cystatin type 2 superfamily， which can promotes the process of coronary atherosclerosis and is closely associated with the development and prognosis of acute myocardial infarction. It is an independent risk factor for cardiovascular disease. The specific biomarkers for the diagnosis of acute myocardial infarction are mainly troponin I， which is specific to the myocardium and has obvious delay. Therefore， more and more scholars are actively looking for biomarkers that can identify acute myocardial infarction in the early stage， so as to realize early intervention and accurate management of high-risk patients.Based on the latest literature， this paper reviews the biological characteristics of cystatin C， its pathogenesis and its relationship with acute myocardial infarction.

[Key words] Acute myocardial infarction Atherosclerosis of coronary artery Cystatin C

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.05.046

2018年中國心血管报告指出冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者人数逐年增长，总数量约1 100万人，其高发病率、高致死率给社会及人们日常生活带来沉重负担。数据显示，2013年天津市居民急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）标化发病率为44.57/（10万），2016的数据指出全国AMI死亡率城市为58.69/（10万），农村为74.72/（10万）[1]。诊断急性心肌梗死的特异性生物标记物主要为心肌特有的肌钙蛋白I等，其升高往往在心肌已经发生坏死之后，具有明显的延迟性。因此，越来越多的学者在积极寻找能够早期识别AMI的生物标记物，实现对高危患者的早期干预和精准管理。近年来越来越多的证据显示，胱抑素C（cystatin C，cys C）可用于预测心血管疾病的发生，并且与AMI的发生、发展及预后存在密切联系[2-3]。本文综合最新的研究成果，就cys C的生物特性及其与冠心病、AMI的关系做一综述。

1 cys C的生物特性

早在1961年，Fossum等[4]从鸡蛋白中分离出一种可以抑制木瓜蛋白酶、丝蛋白和二肽酶活力的物质，但那时对它并没有充分的认识。直到1983年，Anastasi等[5]首次在鸡蛋清中分离纯化出高纯度的半胱氨酸蛋白酶抑制剂时，才将其命名为胱抑素C。目前已证实，cys C是人胱抑素2型超家族的成员，是一种带正电荷的低分子量血浆蛋白，由120个氨基酸残基组成，在肾小球基底膜过滤，几乎在近端肾小管中完全被吸收，然后被分解代谢。它是一种有效的竞争性半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要控制细胞外蛋白酶的活性，这些酶包括组织蛋白酶B、H和L。人体内所有的有核细胞都能生产cys C，并分泌到人体所有体液中，包括尿液、血液、精液、唾液和脑脊髓液等[6-7]。血中cys C浓度不受年龄、性别和吸烟习惯影响[8]。需要注意的是，2019年Ziegelasch等[9]指出，在18岁以前cys C水平取决于年龄、性别和身高，尤其是在婴儿期和青春期，但这一说法尚未得到国内外大多数学者的肯定。糖尿病、甲亢、妊娠状态和心脏功能障碍的患者血中cys C水平较正常人明显升高，而甲减患者血中cys C水平较正常人低[8，10-13]。药物方面，激素类及非诺贝特会导致cys C升高[14]。研究报道，cys C参与着全身的各种生理反应，主要包括参与人体内炎症反应、免疫调节以及抗原的呈递及凋亡[15-16]。

2 cys C与冠心病

cys C与冠心病的相关性，最早的文献报道是来源于国外Shi等[17]在1999年对动脉粥样硬化的研究，他发现在动脉粥样硬化和主动脉瘤的患者中，血清中的cys C水平严重降低，而后Bengtsson等[18]通过实验结果印证了这一点，他将载脂蛋白E缺陷型小鼠（apoE-/-）通过骨髓移植的方式分为两种，分别为cys C缺乏（cys C-/-）和cys C阳性（cys C+/+），在小鼠的骨髓移植前后共喂养32周西式饮食，结果发现接受cys C缺乏骨髓移植的小鼠中冠状动脉硬化斑块面积较对照组增加了30%，并且在病变的动脉中发现弹性蛋白和胶原蛋白含量增加。值得注意的是，随后的研究显示，cys C水平与冠心病及冠心病并发心血管事件的发生率成正比关系，而不是反比关系。Ix等[19]在2007年通过对990例冠心病患者进行长达33.5个月的随访发现，随着体内cys C浓度的升高而并发心肌梗死、心力衰竭、脑梗死等事件发生率升高。之所以会出现两种截然不同的结果，主要与cys C的致病机制有关，cys C的浓度的升高或降低都会导致冠状动脉硬化，但更多的文献显示cys C浓度升高导致冠心病发病较为常见。此外，有人发现在粥样硬化斑块局部中cys C水平降低，血清中cys C却升高，认为血清中cys C是一种代偿性的升高[20]。因此，早期的实验结果出现cys C与冠心病负相关的情况，可能与早期实驗设计及cys C检测方式有关。cys C是冠心病发病的潜在标志这一观点似乎已得到公认，但有人提出不同的看法，Hossein等[21]认为cys C的测定可能不是冠状动脉疾病和冠状动脉受累严重程度的预测指标，van der Laan等[22]通过大数据并用孟德尔随机的方法，没有发现cys C与任何单个心血管成分之间存在因果关系的证据。本研究认为前者的试验例数偏少，有必要进行大量的研究，而后者的研究也不能说明cys C与冠心病完全无关。

而关于cys C的正常值区间没有绝对统一的标准，国内不同文献及不同地区略有差异，目前我国常用的正常值区间在0.50～1.20 mg/L[23-24]。对于cys C水平升高至多少可增加冠心病患病风险，亦没有统一标准，我国学者王文苑等[3]发现在冠心病患者中，稳定性心绞痛组血清cys C（1.11±0.46）mg/L高于对照组的（0.68±0.35）mg/L。而日本学者提出在肾功能正常的女性中，cys C水平与冠状动脉钙化有关，cys C水平>0.97 mg/L是与严重冠心病相关的独立因素。国外Einwoegerer等[25]通过系统评价和临床荟萃分析得出，cys C浓度平均>0.90 mg/L似乎是发病率升高的分界点。

3 cys C致冠状动脉硬化的机制

对于cys C对冠脉粥样硬化的致病机制，过去到现在都没有确切的结论，但大量的文献提示可能与以下几个方面有关：（1）cys C浓度平衡被破坏，加重血管损伤。当冠状动脉发生炎症时，炎症介质会刺激血管平滑肌分泌大量组织蛋白酶K及S等，组织蛋白酶会促进胶原和弹性纤维分解，而cys C可抑制组织蛋白酶的活性，此时机体cys C浓度平衡被破坏，组织蛋白酶及半胱氨酸蛋白酶活性将增强，从而导致血管组织损伤，并促进血管壁重构[18]。此后，cys C水平会出现补偿性升高，其原因可能是炎性因子刺激血管壁外的细胞分泌cys C进入血液循环[20]。（2）促进血管壁重构，cys C本身可通过调控半胱氨酸蛋白激酶活性进而使细胞外基质的产生和降解保持平衡，当cys C的浓度发生改变时，细胞外基质的产生增多和/或降解减少均可促使血管壁重构，促进动脉粥样硬化的形成[18]。不仅如此，细胞外基质的降解会直接加重冠状动脉粥样硬化中纤维帽的破裂[26]。（3）参与炎症反应，cys C可以通过影响粒细胞的吞噬及趋化功能，参与血管炎症过程[18，27]。（4）损伤内皮并促进血栓形成，cys C的升高会直接损伤内皮细胞，进而使一氧化氮产生减少，改变凝血因子功能，促进血小板黏附和聚集引起血栓形成，从而参与了动脉粥样硬化的发生和发展[28]。

4 cys C与急性心肌梗死

人们发现冠心病患者长期cys C水平升高会导致各种并发症，其中最主要的是AMI，便开始研究cys C与AMI的关系，目前大量文献显示，对于冠心病患者来说，cys C可以预测并发AMI的风险，临床医生可以根据cys C水平指导冠心病患者预防AMI的发生。冠心病患者cys C水平会有不同程度的升高，而在短期内降低时往往预示该患者并发AMI的可能。董巧玲等[29]提出ST段抬高型心肌梗死（STEMI）者在急性期（发病48 h内）cys C 水平显著低于正常水平，恢复期（1周后）cys C 水平较急性期明显升高。张诗吟等[30]认为急性期导致cys C水平降低原因可能是释放溶酶体巯基蛋白酶增多致cys C水平降低，这似乎是研究cys C与AMI关系的一个很好的方向，遗憾的是，对于该论点国内外并没有进行大量的研究，只有国内少部分人研究。此外，研究对象仅为STEMI患者，缺乏了对非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的研究，因此该论点还需更多研究去支持和确立。

可以确定的是，cys C水平的高低与AMI患者病情的严重程度相关，随着cys C浓度的升高，AMI患者冠状动脉病变的地方及数量更多，狭窄程度更严重。我国学者李姮等[31]对321例行急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的ST段抬高型心肌梗死患者患者（STEMI）进行观察，根据cys C水平四分位数分为≤0.65 mg/L组、0.65～1.04 mg/L组、

>1.04 mg/L组，发现cys C水平>1.04 mg/L组的Gensini评分及SYNTAX评分较其他两组明显升高。同样的，王金花等[32]对97例NSTEMI患者进行研究，发现NSTEMI组的cys C水平为0.79～1.13 mg/L大于对照组的0.68～0.12 mg/L，结论是cys C水平与非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者冠脉病变程度呈正相关，可作为预测冠脉病变程度的指标。此外，有研究表示，在AMI患者中，cys C水平与病变冠状动脉的TIMI分级有关，cys C水平越高，病变动脉血流越少[6-7]。这些研究论证了cys C水平与AMI患者冠状动脉的Gensini评分及TIMI分级正相关，这说明cys C可作为评估AMI患者死亡风险的指标之一，更可以帮助手术医生评估AMI患者行经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）的难度和风险。

從病理学的角度上观察，更能确定cys C与AMI的正相关性，急性心肌梗死主要与冠状动脉内易损斑块破裂、继发血栓有关，而且与稳定性心绞痛患者相比，AMI患者病变血管内斑块钙化程度较低，更多的是不稳定性斑块[33]。Kubo等[34]对AMI患者进行的光学相干断层扫描（OCT）的临床研究发现，这些患者中冠状动脉内纤维帽破裂、斑块糜烂的发生率分别为73%、23%，其中斑块破裂患者中薄帽纤维化动脉瘤的发生率为83%，cys C刚好可以对纤维帽起到破坏作用，它通过调节炎症反应、吞噬活性，并参与细胞外基质的产生和降解的平衡，对纤维帽最终破裂起重要作用。日本学者Imai等[35]则在试验中证实了cys C与不稳定斑块的密切关系，他对405例行心脏CTA检查的患者进行研究，发现血清cys C水平升高与早期冠状动脉粥样硬化斑块相关，并且与钙化斑块相比，血清cys C在不稳定性斑块中为高水平表达。我国学者薛国华等[36]通过血管内超声成像对NSTE-ACS进行研究，发现随着cys C水平升高，罪犯血管斑块负荷、斑块截面积、坏死核心成分比例也明显增加。

cys C不仅与AMI发生有着密切关系，并且与AMI患者的预后有关系，主要是行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后的AMI患者，这些预后包括猝死、再次心肌梗死、心力衰竭、反复靶血管血运重建等，cys C水平越高，AMI患者预后则越差[37]。Shen等[38]对来自7个中心的664例STEMI患者进行了选择性PCI治疗，根据入院时cys C水平分为<0.84 mg/L组、0.84～1.03 mg/L组和≥1.04 mg/L组，观察到了长达5年的全因死亡率和复合终点，发现随着cys C水平从低到高，全因死亡率分别逐渐增加0.9%，3.7%和9.5%（P<0.001），以及复合终点分别为11.1%，21.7%和40.7%（P<0.001），而cys C≥0.84 mg/L组，其复合终点的风险是<0.84 mg/L组的2～3倍，表明cys C水平升高可能与STEMI行患者复合终点风险增加有关。此外，在cys C的基础上，联合肌钙蛋白I或脑钠肽对AMI患者急诊PCI术后短期心脏主要不良事件发生的预测，相较于单纯cTnI或脑钠肽可能更具有优势[39-40]。还有研究指出，cys C可预测AMI患者PCI术后无复流可能，Cheng等[41]调查了接受PCI的218例急性前壁STEMI患者，发现其中39例出现PCI术后无复流现象的患者中，cys C水平明显升高。

综上，就目前的研究表明，cys C水平对于AMI的发生发展及预后，有一定的预测作用，可作为临床上的一个很好的预测AMI的指标，但其致病机制还尚未完全确定，需要做进一步的研究。此外，有人提出可以探索cys C在免疫治疗方面作为治疗靶点的可能，同样的，是否也可以探索cys C在AMI治疗效果及其预后方面的预测作用，这或许是未来研究cys C与AMI关系的方向之一。

参考文献

[1]胡盛寿，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告2018》概要[J].中国循环杂志，2019，34（3）：209-220.

[2] Ruiz-Salas A，Cortés-Rodríguez M，Alegre-Bayo N，et al.

Relationship between cystatin C and coronary artery calcification in patients with intermediate cardiovascular risk[J].Med Clin（Barc），2014，143（12）：535-538.

[3]王文苑，蔡定华，田龙.冠心病患者血清胱抑素变化及其临床意义[J].交通医学，2019，33（5）：462-464.

[4] Fossum K，Whitaker J R.Ficin and papain inhibitor from chicken egg white[J].Arch Biochem Biophys，1968，125（1）：367-375.

[5] Anastasi A，Brown M A，Kembhavi A A，et al.Cystatin，a protein inhibitor of cysteine proteinases.Improved purification from egg white，characterization，and detection in chicken serum[J].Biochem J，1983，211（1）：129-138.

[6] Benndorf R A.Renal Biomarker and Angiostatic Mediator？Cystatin C as a Negative Regulator of Vascular Endothelial Cell Homeostasis and Angiogenesis[J].J Am Heart Assoc，2018，7（21）：e010997.

[7] Huang Q，Shen W，Li J，et al.Association of serum cystatin C levels with acute coronary syndrome in patients of advanced age[J].J Int Med Res，2019，47（5）：1987-1997.

[8] Filler G，B?kenkamp A，Hofmann W，et al.Cystatin C as a marker of GFR-history，indications，and future research[J].Clin Biochem，2005，38（1）：1-8.

[9] Ziegelasch N，Vogel M，Müller E，et al.Cystatin C serum levels in healthy children are related to age，gender，and pubertal stage[J].Pediatr Nephrol，2019，34（3）：449-457.

[10] Al Musaimi O，Abu-Nawwas A H，Al Shaer D，et al.Influence of age，gender，smoking，diabetes，thyroid and cardiac dysfunctions on cystatin C biomarker[J].Semergen，2019，45（1）：44-51.

[11] Schmid C，Ghirlanda C，Zwimpfer C，et al.Niessen M.Cystatin C in adipose tissue and stimulation of its production by growth hormone and triiodothyronine in 3T3-L1 cells[J].Mol Cell Endocrinol，2019，482：28-36.

[12] Zhang D，Gao L，Ye H，et al.Impact of thyroid function on cystatin C in detecting acute kidney injury：a prospective，observational study[J].BMC Nephrol，2019，20（1）：41.

[13] Zhu X R，Ge N，Wang Y，Zhai J L，et al.Corticosteroids significantly increase cystatin C levels in the plasma by promoting cystatin C production in rats[J].Ren Fail，2019，41（1）：698-703.

[14] Sahebkar A，Simental-Mendía L E，Pirro M，et al.Impact of fibrates on circulating cystatin C levels：a systematic review and meta-analysis of clinical trials[J].Ann Med，2018，50（6）：485-493.

[15] Zi M，Xu Y.Involvement of cystatin C in immunity and apoptosis[J].Immunol Lett，2018，196：80-90.

[16] Zhang W，Zi M，Sun L，et al.Cystatin C regulates major histocompatibility complex-Ⅱ-peptide presentation and extracellular signal-regulated kinase-dependent polarizing cytokine production by bone marrow-derived dendritic cells[J].Immunol Cell Biol，2019，97（10）：916-930.

[17] Shi G P，Sukhova G K，Grubb A，et al.Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J].J Clin Invest，1999，104（9）：1191-1197.

[18] Bengtsson E，To F，Grubb A，et al.Absence of the protease inhibitor cystatin C in inflammatory cells results in larger plaque area in plaque regression of apoE-deficient mice[J].Atherosclerosis，2005，180（1）：45-53.

[19] Ix J H，Shlipak M G，Chertow G M，et al.Association of cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disease：data from the Heart and Soul Study[J].Circulation，2007，115（2）：173-179.

[20]符杰，邓红艳，胡嫚丽，等.血清胱抑素C及趋化素水平与2型糖尿病亚临床动脉粥样硬化的关系[J].中华医學杂志，2019，99（4）：307-311.

[21] Hossein V，Abdollah M，Mohammadreza N，et al.Cystatin C may not be a precious predictor for coronary artery disease and its severity：an area of uncertainty[J].Acta Biomed，2018，89（2）：209-213.

[22] van der Laan S W，Fall T，Soumaré A，et al.Cystatin C and Cardiovascular Disease：A Mendelian Randomization Study[J].

J Am Coll Cardiol，2016，68（9）：934-945.

[23]万晓华，刘向祎，文江平，等.表观健康人群血清胱抑素C参考区间的初步调查[J].中国医药导报，2016，13（25）：138-141.

[24]曾风华，黄波.成人血清胱抑素C水平与年龄分布的相关性研究[J].实验与检验医学，2016，34（6）：718-719，727.

[25] Einwoegerer C F，Domingueti C P.Association Between Increased Levels of Cystatin C and the Development of Cardiovascular Events or Mortality：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Arq Bras Cardiol，2018，111（6）：796-807.

[26] Antoniadis A P，Chatzizisis Y S，Giannoglou G D.Pathogenetic mechanisms of coronary ectasia[J].Int J Cardiol，2008，130（3）：335-343.

[27] Abid L，Charfeddine S，Kammoun S，et al.Cystatin C：A prognostic marker after myocardial infarction in patients without chronic kidney disease[J].J Saudi Heart Assoc，2016，28（3）：144-151.

[28]刘玉珊.老年动脉粥样硬化性心肌梗死患者血清胱抑素C水平与血管内皮细胞损伤相关性研究[J].陕西医学杂志，2020，49（4）：431-434.

[29]董巧玲，刘俊.血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在急性心肌梗死患者发病不同时期浓度的变化[J].中国循环杂志，2007，22（1）：34.

[30]张诗吟，廖海红，李国栋.急性ST段抬高型心肌梗死患者急性期冠状动脉病变评分与血清胱抑素C水平的相关性[J].中国医药导报，2019，16（8）：131-135.

[31]李姮，韩聪聪，任焘君，等.胱抑素C与急性ST段抬高型心肌梗死患者重度冠状动脉病变的相关性[J].临床荟萃，2016，31（10）：1080-1083，1087.

[32]王金花，李建国.PLR及血清CysC与非ST段抬高型急性冠脉综合征患者冠状动脉病变严重程度的相关性研究[J].中国医学创新，2018，15（25）：26-29.

[33] Falk E，Nakano M，Bentzon J F，et al.Update on acute coronary syndromes：the pathologists view[J].Eur Heart J，2013，34（10）：719-728.

[34] Kubo T，Imanishi T，Takarada S，et al.Assessment of culprit lesion morphology in acute myocardial infarction：ability of optical coherence tomography compared with intravascular ultrasound and coronary angioscopy[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（10）：933-999.

[35] Imai A，Komatsu S，Ohara T，et al.Serum cystatin C is associated with early stage coronary atherosclerotic plaque morphology on multidetector computed tomography[J].Atherosclerosis，2011，218（2）：350-355.

[36]薛國华，马惠芳，张守彦.非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血清Hcy、hs-CRP与冠状动脉斑块易损性的关系[J].实用医学杂志，2016，32（19）：3241-3244.

[37] Correa S，Morrow D A，Braunwald E，et al.Cystatin C for Risk Stratification in Patients After an Acute Coronary Syndrome[J].

J Am Heart Assoc，2018，7（20）：e009077.

[38] Shen G，Zhu H，Ding H，et al.Increased Cystatin C Level in ST-Elevation Myocardial Infarction Predisposes the Prognosis of Angioplasty[J].Am J Med Sci，2018，355（6）：530-536.

[39]刘洁香，严俊儒，李素颀，等.脑钠肽联合胱抑素C对急性心肌梗死患者急诊经皮冠状动脉介入治疗术后短期主要心脏不良事件的预测作用[J].山西医药杂志，2018，47（5）：531-533.

[40]刘洁香，严俊儒，李素颀，等.肌钙蛋白I联合胱抑素C对急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗术后短期预后的预测价值[J].山西医药杂志，2018，47（14）：1668-1670.

[41] Cheng C，Liu X B，Bi S J，et al.Serum cystatin C levels relate to no-reflow phenomenon in percutaneous coronary interventions in ST-segment elevation myocardial infarction[J].PLoS One，2019，14（8）：e0220654.

（收稿日期：2020-06-11） （本文编辑：田婧）