门冬胰岛素联合不同剂量维生素D对妊娠期糖尿病患者胰岛素敏感性及妊娠结局的影响

崔广树，于爱军

（山东省德州市人民医院妇产科，德州 253000）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）作为妊娠期常见疾病，是指妊娠期首次发现糖尿病或存在糖耐量异常，不利于母体和胎儿的健康[1-2]。近年来，GDM发病率在我国呈逐年增高趋势，胰岛素抵抗是本病最突出的特征，临床上主要治疗方法是外源性补充胰岛素，其中门冬胰岛素改善餐后血糖效果明显，而且起效迅速、吸收快，在国内得到了广泛的应用[3]。但该药物在应用过程中可导致胰岛素抵抗和降低胰岛素敏感性，进而影响患者血糖控制效果。研究[4]发现，维生素D对胰岛具有保护作用，补充维生素D可以提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素制剂的血糖控制效果。为此，本研究探讨门冬胰岛素单独治疗及联合不同剂量维生素D对GDM患者胰岛素敏感性、炎性反应及妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取山东省德州市人民医院2018年4月至2019年9月收治的86例GDM患者，均符合《妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）》中有关诊断标准[5]。纳入标准：①符合GDM的诊断标准；②孕前体质指数为22～26 kg·m-2。排除标准：①妊娠前合并糖尿病、糖耐量异常者；②有其他内分泌疾病、产科疾病及自身免疫性疾病者；③既往半年有服用过钙剂及维生素D者；④伴有严重心、肝、肾等重要器官功能障碍者；⑤对本研究药物不耐受者。所有患者采取随机数字表法分为三组，对照组（n=28）、联合低剂量组（n=29）及联合高剂量组（n=29）。其中对照组患者年龄22～35岁，平均年龄（28.2±4.5）岁，孕周24～28周，平均（25.4±1.4）周；BMI（27.5±3.1）kg·m-2。联合低剂量组年龄23～34岁，平均年龄（27.4±4.4）岁，孕周24～27周，平均（25.1±1.0）周；BMI（27.1±2.2）kg·m-2。联合高剂量组年龄25～36岁，平均年龄（28.9±3.7）岁，孕周24～28周，平均（26.0±1.8）周；BMI（27.9±2.7）kg·m-2。三组患者一般资料差异均无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，全部患者均签署知情同意书，自愿加入本实验。

1.2 治疗方法

三组患者均接受常规饮食与有氧运动干预，并接受相关疾病知识教育。对照组患者给予门冬胰岛素注射液［诺和诺德（中国）制药有限公司，国药准字S20153001］皮下注射治疗，总剂量为0.3～0.4 U·（kg·d）－1，根据1∶1∶1比例分配至每日三餐前，在治疗期间结合检监测状况予以调节注射剂量。联合低剂量组患者在对照组的基础上辅以低剂量维生素D（江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H32021404），结合美国妇产科医师协会推荐方法调整[6]，治疗第1天肌注10万U维生素D3。联合高剂量组患者在对照组的基础上辅以高剂量维生素D，治疗第1天肌注30万U维生素D3。三组均连续治疗4周。

1.3 观察指标

①对比三组患者胰岛素敏感性相关指标：行口服葡萄糖耐量实验（oral glucose tolerance test，OGTT），采集5 mL空腹以及餐后30 min、1 h、2 h静脉血，测定血糖与胰岛素，包括空腹血糖（fasting fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hours after glucose load，2 hPG）及空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），计算胰岛素分泌指数（homeostasis model assessment for insulinsecretion index，HOMA－β）、胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA－IR）；②治疗4周后，采血并对比三组患者血清炎性细胞因子水平。于清晨采集空腹外周血后离心，得到血清采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清炎性细胞因子，包括白细胞介素2（Interleukin 2，IL-2）、IL-6、IL-10；③记录三组孕产妇不良妊娠结局（剖宫产、胎膜早破、早产、羊水过多、巨大儿、新生儿窒息等）发生情况及孕期低血糖发生状况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0统计软件对本次研究所取得的数据进行分析，计数资料以例数或（%）表示，采用χ2检验，计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组间的均数比较采用F检验，组内比较采用配对t检验，P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者胰岛素敏感性相关指标比较

三组患者治疗前FPG、2hPG、FINS、HOMAβ、HOMA－IR差异均无统计学意义（P均＞0.05）；治疗后FINS、HOMA－β、HOMA－IR差异均有统计学意义（P均＜0.01），而FPG、2hPG差异无统计学意义（P＞0.05）。患者FPG、2hPG、FINS、HOMAIR均低于治疗前（P均＜0.05），HOMA－β均高于治疗前（P均＜0.05）；治疗后联合高剂量组FINS、HOMA－IR均低于联合低剂量组和对照组（P＜0.05），HOMA－β均高于低剂量组和对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 三组患者治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平比较

三组患者治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平差异有统计学意义（P均＜0.05）。联合高剂量组和联合低剂量组治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平均低于对照组（P均＜0.05）；联合高剂量组治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平均低于联合低剂量组（P均＜0.05），见表2。

2.3 三组患者妊娠结局及低血糖发生情况比较

联合高剂量组共发生不良妊娠3例（10.34%），联合低剂量组9例（31.03%），对照组11例（39.29%），三组不良妊娠发生率比较差异有统计学意义（χ2=4.097，P＜0.05）。三组患者低血糖发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

3 讨论

GDM可诱发代偿性高胰岛素血症、剖宫产、早产、巨大儿等产科问题。在临床上外源性补充胰岛素是本病的重要治疗方法，其中以门冬胰岛素为代表能够理想地控制血糖，不仅起效迅速，而且可以明显降低夜间严重低血糖发生[7-8]。但是，胰岛素抵抗在本病患者中持续存在，且随孕期的增加其程度会进一步加重，所以仅依赖于增加药物剂量会增加平稳控制血糖的难度，并且难以发挥减轻胰岛素抵抗的效果[9]。维生素D作为参与体内钙磷代谢与促进骨骼钙化的物质，还在胰岛素的合成与分泌中发挥重要作用[10]。并且，维生素D还可以增加外周组织中胰岛素受体，提高葡萄糖转运效率，增加胰岛素敏感性[11]。研究[12-13]显示，糖尿病患者体内维生素D含量较正常人群低，维生素D不足会造成胰岛素分泌受限、外周组织胰岛素敏感性降低，加重胰岛素抵抗。

表1 治疗前后三组患者胰岛素敏感性相关指标对比（±s）

表1 治疗前后三组患者胰岛素敏感性相关指标对比（±s）

t1、P1为同组治疗前后比较统计值；F2、P2为治疗前三组间比较统计值；F3、P3为治疗后三组间比较统计值；与联合高剂量组比较※P＜0.05。

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表2 三组患者治疗后血清炎性细胞因子比较（±s，pg·mL-1）

表2 三组患者治疗后血清炎性细胞因子比较（±s，pg·mL-1）

与对照组比较*P＜0.05；与联合低剂量组比较＃P＜0.05。

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表3 三组患者妊娠结局及低血糖发生情况对比［例（%）］

本研究结果显示，治疗后三组患者FPG、2 hPG、FINS、HOMA-IR均低于治疗前，HOMA-β均高于治疗前，治疗后联合高剂量组FINS、HOMA－IR均低于联合低剂量组和对照组，HOMA-β均高于低剂量组和对照组，说明在门冬胰岛素联合或不联合维生素D均能很好地控制血糖效果，且胰岛素联合高剂量维生素D制剂能改善胰岛素敏感性，纠正胰岛素抵抗。在GDM的病情发展中，炎性因子与胰岛素敏感性密切相关[14-15]。本研究结果显示，与对照组比较，联合高剂量组和联合低剂量组治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平明显更低；与联合低剂量组比较，联合高剂量组治疗后血清IL-2、IL-6、IL-10水平明显更低，提示胰岛素联合维生素D能调节炎性细胞因子的分泌，而且胰岛素联合高剂量维生素D的调节作用更明显。研究结果中联合高剂量组中不良妊娠发生率低于联合低剂量组和对照组，说明胰岛素联合高维生素D能明显降低母婴并发症，改善妊娠结局。

综上，门冬胰岛素联合高剂量维生素D能良好控制GDM患者血糖，提高胰岛素敏感性，调节炎性细胞因子的分泌，减轻胰岛素抵抗程度，并且改善妊娠结局。