硒维康对弥漫性毒性甲状腺肿患者的疗效及影响因素分析

王晓平，张珑维，牟桂琴，舒宗建

（1.重庆市开州区人民医院内分泌科，重庆 405400；2.重庆大学附属三峡医院心血管内科，重庆 404000；3.重庆大学附属三峡医院肿瘤科，重庆 404000）

弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病）是一种自身免疫性甲状腺疾病，促甲状腺营养激素受体抗体（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）刺激促甲状腺刺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体，从而导致甲状腺激素合成和释放增加[1]。Graves病是甲状腺功能亢进最普遍的原因，其患病率为1%～1.5%，在女性中较常见，大约有3%女性和0.5%男性患病[2]，其特征是血清TSH水平低于正常水平，血清游离甲状腺素（serum free thyroxine，FT4）和游离三碘甲状腺素（serum free three iodine armour gland original acid，FT3）水平升高[3]。在成年人中，甲状腺是每克组织中硒含量最高的器官，硒和硒蛋白在甲状腺功能中起重要作用。在甲硫咪唑治疗中添加硒补充剂，雷夫斯病患者血清FT3、FT4、TRAb、甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和TGAb的水平下降，TSH水平也明显升高，甲硫咪唑和硒的联合使用可改善患者的甲状腺活性[4-5]。因此，本实验采用随机对照实验，以Graves病患者为研究对象，评估药物治疗后患者有效率和复发率，检测患者甲状腺相关激素水平（FT3、FT4、TSH）。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2017年1月至2019年1月重庆市开州区人民医院收治确诊Graves病患者80例。纳入标准：①年龄＞18岁；②在最近2个月内诊断出活跃的Graves病甲状腺功能亢进症（TSH＜0.1 mU·L-1，TRAb阳性）；③尚未接受抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗或连续接受ATD治疗少于2个月的患者。根据治疗不同分成实验组（40例）和对照组（40例）。实验组给予甲硫咪唑+硒维康口嚼片治疗，对照组仅给予甲硫咪唑治疗。持续用药18个月。在18个月时对甲状腺功能恢复正常的患者停止给药，随访6个月，观察比较两组的复发率。随访6个月，实验组失访2例，对照组失访3例。该研究获得了医学伦理委员会的批准，并与患者及家属签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组仅给予甲硫咪唑［默克制药（江苏）有限公司，国药准字J20171078］15～30 mg·d-1，剂量按病情轻重调节；实验组在对照的基础上给予硒维康口嚼片［济南体恒健生物工程有限公司，卫食健字（2000）第0719号，规格：1.3 g/片］，每次1片，每天2次，持续用药18个月。在18个月时对甲状腺功能恢复正常的患者停止给药，观察18个月有效率，随访6个月，观察6个月后两组的复发率。

1.3 临床疗效

由对治疗无知的研究人员进行了临床检查。观察18个月有效率，随访6个月，观察6个月后两组的复发率。有效定义为生甲状腺功能正常，甲状腺相关激素FT3、FT4和TSH在正常范围内。复发定义为FT3或FT4升高。

1.4 血清指标检测

在第0、6、12、18、24个月采集患者血液，通过电化学发光免疫分析法检测血清TSH、FT3、FT4水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。年龄、体质量、身高等计量资料用均数±标准差（±s）表示，采用t检验；性别比、吸烟史、治疗有效率、随访复发率等计量资料用例数（百分数）（%）表示，采用χ2检验进行比较；使用Logistic回归和Cox比例风险回归分析患者治疗有效以及复发的影响因素。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

两组患者年龄、体质量、身高、血压、心率、性别、吸烟情况、过敏史、其他自身免疫性疾病情况等临床和血清学指标水平比较，差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

2.2 两组18个月有效率和24个月复发率比较

治疗18个月后，实验组有效率92.50%（37/40）高于对照组72.50%（29/40），实验组高于对照组（χ2=5.541，P=0.019）；随访6个月后（24月），实验组失访2例（5.00%），复发率7.89%（4/38），对照组失访3例（7.50%），复发率35.14%（13/37），实验组低于对照组（χ2=6.477，P=0.011）。

表1 两组患者基线资料比较（±s）

表1 两组患者基线资料比较（±s）

注：*为未校正后χ2值。

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2.3 两组患者甲状腺相关激素水平比较

组内比较，两组患者治疗后FT3、FT4、TRAb水平均降低（P均＜0.05），TSH水平均升高（P均＜0.05），6、12、18个月TPOAb水平与0个月比较差异无统计学意义（P均＞0.05），而随访6个月后，TPOAb水平降低。组间比较，两组患者0个月FT3、FT4、TSH、TRAb水平以及各时间点TPOAb水平比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）；与对照组比较，实验组6、12个月FT3、TRAb水平均降低（P均＜0.05），12、18个月TSH水平均升高（P均＜0.05），6、12、18个月FT4水平差异均无统计学意义（P均＞0.05）；而随访6个月后，实验组FT3、FT4、TRAb水平均低于对照组，TSH水平均高于对照组（P均＜0.05），见表2。

2.4 硒维康治疗效果影响因素及复发影响因素

经过Logistic回归分析，FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及无硒维康治疗为影响患者治疗有效的独立危险因素（P均＜0.05）；经过Cox比例风险回归分析，有其他自身免疫疾病、FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及无硒维康治疗为影响患者治疗后复发的独立危险因素（P均＜0.05），见表3。

3 讨论

Graves病当前治疗选择包括ATD，放射性碘和甲状腺切除术。ATD作为Graves病的首选治疗方法，虽然在短时间内使甲状腺功能正常，几乎不会引起甲状腺功能减退，减轻免疫紊乱，避免放射线照射和侵入性治疗，但是ATD治疗的复发率相对较高[6]。Wang等[7]评估硒补充疗法对复发性Graves病的疗效，发现接受硒补充的患者在2个月时FT4和FT3比对照组下降更多，TSH水平上升更多，且接受硒补充的患者的缓解率明显高于对照组，补充硒可以增强Graves病复发患者的ATD疗效；也有研究[8-9]表明，18个月时，补充硒的患者表现出甲状腺功能的改善；但是在24个月时这种改善消失了，补充硒不会影响Graves病的反应或复发率。本研究中，治疗18个月后，实验组有效率高于对照组，随访6个月后，实验组复发率低于对照组。表明硒维康可增强Graves病患者临床疗效，增加治疗有效率，降低复发率。

表2 治疗后两组患者甲状腺相关激素水平比较（±s）

表2 治疗后两组患者甲状腺相关激素水平比较（±s）

与治疗0个月比较*P＜0.05。

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表3 硒维康治疗Graves病疗效及复发的影响因素分析

微量元素硒作为抗氧化剂，是健康甲状腺激素代谢和功能必不可少的，硒缺乏对自身免疫性甲状腺疾病的发生和发展具有至关重要的影响[10]。本研究结果显示，两组患者治疗后FT3、FT4水平均降低，TSH水平均升高。与对照组比较，实验组6、12个月FT3水平降低，12、18个月TSH水平升高，6、12、18个月FT4水平差异无统计学意义；而随访6个月后，实验组FT3、FT4水平低于对照组，TSH水平高于对照组。表明硒维康能抑制甲状腺激素水平，促进TSH水平，改善甲状腺亢进。硒缺乏会降低硒蛋白（尤其是碘甲状腺素脱碘酶）的功能，硒蛋白负责T4向T3的转化；甲状腺激素水平升高负反馈性地抑制垂体分泌TSH[11]。严重硒缺乏症患者的硒水平降低与T4水平升高有关，但补充硒后T4水平降低，FT4水平可能作为严重硒缺乏症的生物标志物[12]；相关学者也研究补充硒的Graves病患者在18和36周后FT4降低，而在18周后TSH升高，增强甲亢的生化恢复[13]。

经过Logistic回归分析，FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及无硒维康治疗为影响患者治疗有效的独立危险因素；经过Cox比例风险回归分析，有其他自身免疫疾病、FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1以及无硒维康治疗为影响患者治疗后复发的独立危险因素。又进一步表明硒维康治疗Graves病的临床疗效，以及FT3、FT4对Graves病治疗效果及复发影响。在没有眼眶病的Graves病甲状腺功能亢进症中，欧洲甲状腺协会38.2%的成员建议补充硒；在轻度、中度至重度眼部受累患者中，大多数受访者都推荐Graves病眼眶病患者使用硒[14]。有报道显示[15]，在低硒饮食条件下自身免疫性甲状腺疾病的患病率增加，硒的免疫调节作用可能涉及减少促炎细胞因子的释放，补充硒可增强生化甲状腺功能亢进的恢复，并可能使轻度格雷夫斯眼病患者受益。

综上，硒维康可增加Graves病患者临床疗效，FT3≥12 pmol·L-1、FT4≥30 pmol·L-1可能是影响疗效的主要因素，其中其他自身免疫疾病可能也是Graves病治疗后复发的主要因素。