抗PD-1 治疗贲门癌诱发的1 例糖尿病酮症的用药分析

窦为娟，刘 隽，王瑞风，梁菁菁，杜 宏

东部战区总医院 内分泌科，南京 210002

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如抗PD-1 抗体、PD-L1 抗体、CTLA-4 抗体，可通过阻断免疫检查点，释放T 细胞来杀伤或清除肿瘤细胞，但同时也损伤人体的正常细胞，破坏免疫系统的稳态，导致一些免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）[1]。irAEs 最常见可累及皮肤、肠道、肝脏、肺脏、内分泌器官，较少累及肾脏、神经、心血管、血液系统等[2]。内分泌疾病是ICI 治疗最常见的irAEs 之一，主要包括垂体炎、甲状腺功能紊乱、原发性肾上腺功能不全、1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）[3]。其中T1DM 更多见于PD-1 或PD-L1 抑制剂而不是CTLA-4 抑制剂[4]。虽然T1DM 在接受PD-1 抑制剂治疗的患者中较少见（少于1%）[5]，但急剧的血糖升高会对这些本身已患重病的患者造成生命威胁，因此掌握和了解这种疾病的特征，并对接受PD-1 抑制剂治疗的患者密切监测血糖至关重要。

现报道1 例使用PD-1 抑制剂（卡瑞丽珠单抗）治疗贲门癌后出现T1DM 的病例，并查阅相关文献，求证循证医学，总结PD-1 抑制剂治疗相关T1DM的临床特征、诊断及治疗效果，以期提高临床对此类少见irAEs 的认识，及早发现、正确诊断和治疗。

1 病例资料

患者为72 岁男性，于2018 年7 月初于本院确诊为贲门癌，于7 月14 日、8 月4 日、8 月29 日、9月16 日行“奥沙利铂200 mg d1+替吉奥50 mg bid d1～14”化疗方案。后患者一般情况差，无法继续原方案化疗，于10 月7 日行“奥沙利铂200 mg d1+雷替曲塞4 mg d1”化疗方案，2019 年4 月25 日入院复查，因患者病情变化不大，口服替吉奥维持治疗，12 月31 日再次入院完善检查，评估病情稳定，予继续口服替吉奥治疗。其间患者空腹血糖均在正常范围内（4.6～5.2 mmol·L-1），2020 年1 月2 日空腹静脉血浆葡萄糖4.8 mmol·L-1，为预防肿瘤进展，1 月5日开始加用抗PD-1（卡瑞利珠单抗），共治疗4 周期（总疗程8 周），患者于3 月初无明显诱因下出现口干、多饮、多尿。4 月2 日出现乏力、恶心，血糖升高，静脉血糖40.3 mmol·L-1，尿酮体4+，糖化血红蛋白（HbA1C）9.4%，诊断为“糖尿病、糖尿病酮症”，予以补液，抑酸护胃，诺和锐30 早晚餐前皮下注射降糖治疗，后调整胰岛素剂量为诺和锐30 早餐前10 u、晚餐前10 u，全天监测血糖波动在20～30 mmol·L-1。既往病史：否认糖尿病、肝病、自身免疫病、高血压、冠心病病史。否认吸烟、饮酒史。

1.1 实验室检查

入院查血糖8.4 mmol·L-1、HbA1C 9.4%、血酮体0.1mmol·L-1，血常规：红细胞计数3.55×1012/L、血红蛋白102 g·L-1，尿便常规正常，血生化：总蛋白55.3 g·L-1、白蛋白30.1 g·L-1、天门冬氨酸氨基转移酶62 U·L-1、谷氨酰转肽酶77 U·L-1、α-羟丁酸脱氢酶187 U·L-1、葡萄糖6.6 mmol·L-1，肾功能、电解质、淀粉酶及脂肪酶基本正常。空腹及馒头餐试验糖负荷后C肽＜0.1 ng·mL-1（见表1），胰岛相关抗体均阴性。

表1 胰岛功能评价（馒头餐试验）

1.2 诊疗分析

患者老年男性，口干、多饮、多尿症状典型，起病4 周后进展为糖尿病酮症表现，血糖高至40.3 mmol·L-1，HbA1C 9.4%，血清C 肽空腹及糖负荷后均＜0.1 ng·mL-1，胰岛β 细胞功能低下，需依赖胰岛素治疗，胰岛自身抗体均阴性，考虑诊断为1 型糖尿病。结合患者发病于PD-1 抑制剂联合替吉奥治疗起始后约第9 周，用药前多次检测空腹血糖均正常，且根据现有文献，尚无替吉奥导致糖尿病的报道，因此考虑为抗PD-1 治疗后引发的相关T1DM。

患者入院时糖尿病酮症已纠正，动态血糖监测提示血糖波动较大，馒头餐试验提示胰岛分泌功能差，调整降糖方案为诺和锐注射剂早、中、晚餐前3 u、3 u、4 u，甘精胰岛素每晚睡前11 u 皮下注射控制血糖，监测空腹血糖波动在6.7～8 mmol·L-1，餐后2 h血糖波动在8.7～18.6 mmo·L-1，根据血糖值调整胰岛素剂量。患者有反酸感觉，予以雷贝拉唑抑酸护胃，血生化提示肝功能轻度异常，予以琥珀酸亚铁改善贫血、双环醇保肝治疗。药师建议暂时停用卡瑞丽珠单抗，继续口服替吉奥维持治疗。经此治疗患者精神、睡眠、食欲良好，双下肢水肿消退，无其他不适，监测空腹、餐后血糖基本正常，予以出院。

2 讨论

本例患者以糖尿病酮症起病且起病急，予以胰岛素四针强化治疗、规律饮食及运动等生活方式干预后，血糖得以控制平稳。患者发病时HbA1C 9.4%。说明其血糖升高已经持续一段时间，C 肽水平低于检测下限值，表明其胰岛β 细胞功能几近衰竭，可见抗PD-1 治疗相关T1DM 对胰岛β 细胞的破坏迅速且严重，病情凶险。患者在2020 年3 月初出现口干、多饮、多尿、乏力、纳差时，误认为是肿瘤本身引起的相关表现，未予以重视，未监测血糖及当时的胰岛功能，直至进展为糖尿病酮症。因此，临床医师和药师应提高对此类不良反应的警惕。

T1DM 是一种罕见但可威胁生命的irAEs，且接受不同的ICI 治疗后T1DM 的发生率亦不同[6]。其中，使用抗PD-L1 诱发T1DM 的较多见，单用抗CTLA-4 较少诱发T1DM，两种ICI 联合治疗的T1DM发病率更高[7]，卡瑞丽珠单抗是一种阻断PD-1 的ICI，近年用于治疗难治性霍奇金淋巴瘤，与其他抗PD-1 药物相似，还被用于治疗其他多种恶性肿瘤。

这种ICI 治疗相关的T1DM 的临床特征和实验室检查结果，与典型的T1DM 相似又有区别，最显著的差异是起病年龄[8]。一项纳入735 例ICI 治疗相关T1DM 的研究表明，这种ICI 治疗中位年龄诊断为66 岁（15～95 岁）[9]。区别于典型T1DM（通常诊断年龄＜40 岁），也比成人隐匿性自身免疫性糖尿病起病年龄晚，如果仅根据患者发病的年龄，ICI 诱导的糖尿病患者易被误诊为2 型糖尿病，与2 型糖尿病不同的是，这种患者大多并无糖尿病家族史[4]。在现有文献中，从接受ICI 治疗到出现糖尿病的平均时间是6.2 周（1～52 周），70%的病人在3 个月内出现，不能仅依赖HbA1C 的高低来判断是否出现血糖升高[10]，因为这种ICI 致β 细胞的损伤是急性的，从正常血糖迅速发展到高血糖就说明了这一点，可能短期内血糖急剧升高，而HbA1C 仅表现为轻度升高。在新发T1DM 的试验研究中，88%的患者受刺激后C 肽水平至少为0.6 ng·mL-1（0.2 pmol·mL-1），但在接受ICI 治疗的患者中，上述患者在发病时随机C肽水平极低或低于检测下限值[6]。可见，这种抗PD-1 药物导致的T1DM，其胰岛功能破坏程度比经典的T1DM 要严重。此外，Liu J 等[9]研究还表明，这种ICI 相关T1DM 的发病无性别差异，在ICI-DM 患者中，爆发性T1DM 发生率是24.90%，糖尿病酮症酸中毒或糖尿病酮症发生率是45.99%，这种继发于ICI 所致T1DM，有25%的患者遭到生命威胁或是死亡，因而必须提高对ICI 相关T1DM 的警惕。

有报道称，这种T1DM 的胰岛自身抗体的阳性率约为50%[8]，远低于普通T1DM，95%的患者在诊断时即有1 种以上的针对胰岛细胞的自身抗体（包括GADAb、IA2A、ICA、IAA、ZnT8A 等）阳性[11]。另一研究表明，在接受ICI 治疗前检测胰岛相关抗体，这一生物标记物对于预测ICI 治疗相关的T1DM 并无明显益处[12]。由于这种ICI 相关T1DM 的发病机制尚不明确，且具有遗传易感性的特点，因而有研究者推测ICI 治疗相关糖尿病不仅与免疫相关，还与基因背景相关。通过对一些继发于ICI 治疗的T1DM 患者进行人类白细胞抗原（HLA）基因型检测，发现携带T1DM 易感HLA 基因型的比例高于普通人群，其中最多见的HLA 基因型是HLA-DR4（76%）[6]。因此，可以考虑对采用ICIs 治疗的患者进行高危HLA 检测，以预测T1DM 的发生风险。

与其他irAEs 相似，ICI 治疗相关T1DM 的发病机制可能与T 细胞免疫反应有关，因而一些研究者尝试使用糖皮质激素治疗这种T1DM，但均未获得成功。在报道的文献中，几乎所有这种T1DM 患者均长期依赖胰岛素治疗，仅1 例在诊断为ICI 相关胰岛素依赖性糖尿病后的第54 天中断了胰岛素治疗，且该例在发病时未合并糖尿病酮症酸中毒或糖尿病酮症，在随后随访几周中C 肽水平基本在正常参考范围内[13]。本例患者在发病时C 肽＜0.1 ng·mL-1，胰岛β 几乎衰竭，末次随访时间是发病后第50 天，患者血糖波动仍较大，依赖胰岛素治疗。

由于目前在接受ICI 治疗的患者中，尚未有特异性的生物标记物可以用于预测T1DM 的发生，因此，对于接受ICI 治疗的患者，不管既往有无糖尿病病史，都必须常规定期监测血糖，并告知患者及家属如若出现口干、多饮、多尿，消瘦等高血糖典型症状，需及时就医，谨防出现糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷等危及生命的急性并发症。