化痰类中药联合利培酮治疗精神分裂症的Meta 分析

赵 磊，赵永厚

（1. 黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040；2. 黑龙江神志医院，黑龙江哈尔滨150036；3. 黑龙江神志医院博士后科研工作站，黑龙江哈尔滨150036；4.复旦大学博士后中西医结合流动站，上海200433）

精神分裂症是当前威胁人类健康的常见精神疾病，其发病特点是思维情感方式不协调和脱离实际生活环境等多方面的思想和行为障碍。精神分裂症患者因其病程长，且极易复发和恶化，导致劳动力丧失，给自身带来极大痛苦的同时也给家人和社会造成了沉重的负担。目前应用利培酮治疗精神分裂症效果明显，不良反应较少且耐受性良好，已成为一线抗精神病药［1］。在现阶段的临床实践中，应用中西医结合疗法取得了较好的疗效，但既往研究中对化痰类中药联合利培酮治疗精神分裂症的有效性及安全性的系统评价均较少涉猎。本项研究采用Meta 分析方法，观察含化痰类中药方剂联合利培酮对精神分裂症的疗效及安全性，从而为中西医结合治疗精神分裂症提供新方向。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索数据库：PubMed、Cochrane Library、EMbase、中国知网、维普中文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库等。检索时间为2000 年1 月1 日～2020 年5 月1 日。采用主题词检索，中文检索词为：“精神分裂症”、“化痰类中药”、“利培酮”、“半夏”、“南星”、“白芥子”、“皂荚”、“禹白附”、“旋覆花”、“白前”、“猫爪草”、“贝母”、“瓜蒌”、“竹茹”、“竹沥”、“天竺黄”、“前胡”、“桔梗”、“胖大海”、“海藻”、“昆布”、“黄药子”、“海蛤壳”、“浮海石”、“瓦楞子”、“礞石”、“苦杏仁”、“苏子”、“百部”、“紫苑”、“款冬花”、“桑白皮”、“马兜铃”、“枇杷叶”、“葶苈子”、“白果”、“矮地茶”、“洋金花”；英文检索词为：“schizophrenia”、“resolving-phlegm Chinese medicine”、“risperidone”、“combination of Chinese and western medicine”、“drug combination”、“pinellia ternata”、“arisaema”、“semen brassicae”、“gleditsia sinensis”、“rhizoma typhonii”、“inula flower”、“cynanchum glaucescens”、“ternate buttercup root”、“fritillaria”、“trichosanthes kirilowii maxim”、“bamboo shavings”、“bamboojuice”、“tabasheer”、“radix peucedani”、“platycodon grandiflorum”、“sterculia lychnophora”、“seaweed”、“sea-tangle”、“airpotato yam rhizome”、“concha meretricis seu cyclinae”、“bryozoatum”、“concha arcae”、“micacolorata”、“semen armeniacae amarum”、“perillaseed”、“radix stemonae”、“michaelmas daisy”、“flos farfarae”、“white mulberry root-bark”、“aristolochia debilis”、“folium eriobotryae”、“semen lepidii”、“gingko”、“Japanese ardisia herb”、“flos daturae”。

1.2 研究类型

公开发表的临床随机对照研究（RCTs）。

1.3 纳入标准

（1）国内外公开发表的随机对照试验；（2）研究对象：符合中国精神障碍分类与诊断标准第3 版标准（CCMD-3）［2］的精神分裂症患者；（3）组间均衡性较好，患者年龄构成比和病变程度等均具有可比性；（4）评价指标为治疗组和对照组的阳性与阴性症状量表（PANSS）的总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理评分、临床疗效及不良反应发生率。

1.4 排除标准

（1）文献为非随机或者半随机试验；（2）样本量＜10；（3）伴有其他器质性病变的精神分裂症患者；（4）研究对象的诊断标准不明确；（5）未详述治疗组和对照组的病案情况，只有摘要而缺全文；（6）相仿或重复发表的文献，仅纳入有详细信息的1 篇；（7）成分不明的中药制剂；（8）未包含主要结局指标。

1.5 干预措施

治疗组患者含有采用化痰类中药的方剂联合利培酮治疗，所选用化痰类中药摘自周祯祥主编第十版《中药学》教材对化痰类中药进行规范，包括半夏、南星、白芥子、皂荚、禹白附、旋覆花、白前、猫爪草、贝母、瓜蒌、竹茹、竹沥、天竺黄、前胡、桔梗、胖大海、海藻、昆布、黄药子、海蛤壳、海浮石、瓦楞子、礞石、苦杏仁、苏子、百部、紫苑、款冬花、桑白皮、马兜铃、枇杷叶、葶苈子、白果、矮地茶、洋金花等；对照组患者采用单用利培酮常规用药治疗；干预时间为精神分裂症确诊并入组后，使用疗程不限。

1.6 文献筛选及数据提取

2 名研究者预先提取以下信息：研究者姓名、发表年、样本量、平均年龄、干预措施及疗程，考察的结局指标为PANSS 量表的总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理评分、临床疗效及不良反应发生率。其中，以PANSS 总分改善率作为治疗后判断痊愈、显效或好转的指标，PANSS 总分改善≥25%作为临床有效指标。

1.7 方法学质量评价

由2 名研究者依据Cochrane 偏倚风险评估标准对纳入研究的方法学质量进行评价。纳入文献采用改良Jadad 量表进行评价，记分为1～7 分，1～3 分的试验将被视为低质量，4～7 分为高质量。

1.8 统计学处理

采用Cochrane Review Manager 5.3 统计软件对文献结果进行分析。连续数据用均数差值（Mean Difference，MD）表示，二分类数据采用比值比（Odds Ratio，OR）表示，统计均采用随机效应模型，以95%可信区间（CI）表示。异质性采用I2检验，以I2＞50%提示中高度异质性，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 文献概况

按照规定检索方式，共检索出598 篇文献，根据排除标准排除部分研究后，总计51 篇文章供进一步鉴定，阅读全文并经过改良Jadad 量表评价排除4 分以下的低质量文献，最终纳入15 篇文章［3-17］，文献筛选流程图及纳入研究文献具体情况见图1 及表1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 纳入研究的基本情况Tab 1 Basic information of included literature

2.2 研究对象比较

15 项研究共观察1 515 例精神分裂症患者，治疗组总数764 例，平均50.93 例；对照组总数751 例，平均50.07 例。

2.3 干预方法比较

对使用的化痰类中药进行统计，用药频次分别是半夏：10，南星：7，天竺黄：5，竹茹：5，贝母：4，礞石：2，瓜蒌：1，苏子：1，其余化痰类中药并未出现在纳入文献中。纳入的全部15 项研究都是以化痰类中药汤剂联合利培酮与单用利培酮的治疗方案进行比较，治疗周期为28～84 d。

2.4 纳入文献质量评价

13 篇纳入文献采用计算机软件或随机数字表法进行随机［3-8，11-17］，2 篇文献叙述有“随机”字样［9，10］；1 篇文献描述采用了分配隐藏［15］，其余14 篇文献未描述是否采用分配隐藏；4 篇文献使用了盲法［9，10，12，15］，其余文献未使用盲法；所有文献均未无选择性报道观察结果，所有文献提到患者年龄等资料基线具有可比性，经改良Jadad 量表评价均为高质量。偏倚风险评价结果见图2、3。

图2 纳入文献的偏倚风险图Fig 2 Risk of bias graph of the included literature

图3 纳入文献的偏倚风险总结图Fig 3 Risk of bias summary of the included literature

2.5 研究结果

2.5.1 两组阳性与阴性症状量表（PANSS）总分比较及结果分析 共有13 项研究（n=1 217）报告了化痰类中药联合利培酮对精神分裂症干预后的PANSS 量表总分情况［3-15］，Meta 分析化痰类中药联合利培酮治疗组PANSS 量表总分明显低于单用利培酮对照组［MD=−6.35，95%CI（−11.29，−1.40），P=0.01］，见图4。

2.5.2 两组阳性与阴性症状量表（PANSS）阳性症状评分比较及结果分析 共有8 项研究（n=864）报告了化痰类中药联合利培酮对精神分裂症干预后的PANSS 量表阳性症状评分情况［5，6，8-12，15］，化痰类中药联合利培酮治疗组PANSS 量表阳性症状评分低于单用利培酮对照组［P=0.04，MD=−1.42，95%CI（−2.74，−0.09）］，见图5。

2.5.3 两组阳性与阴性症状量表（PANSS）阴性症状评分比较及结果分析 共有8 项研究（n=864）报告了化痰类中药联合利培酮对精神分裂症干预后的PANSS 量表阴性症状评分情况［5，6，8-12，15］，化痰类中药联合利培酮治疗组PANSS 量表阴性症状评分明显低于单用利培酮对照组［MD=−2.16，95%CI（−3.41，−0.91），P＜0.01］，见图6。

图4 PANSS 总分森林图Fig 4 Forest plot of total score of PANSS scale

图5 PANSS 阳性症状评分森林图Fig 5 Forest plot of positive symptom score of PANSS scale

图6 PANSS 阴性症状评分森林图Fig 6 Forest plot of negative symptom score of PANSS scale

2.5.4 两组阳性与阴性症状量表（PANSS）一般精神病理评分比较及结果分析 共有8 项研究（n=864）报告了化痰类中药联合利培酮对精神分裂症干预后的PANSS 量表一般精神病理评分情况［5，6，8-12，15］，化痰类中药联合利培酮治疗组PANSS量表一般精神病理评分明显低于单用利培酮对照组［MD= −3.80，95%CI（−6.37，−1.24），P＜0.01］，见图7。

图7 PANSS 一般精神病理评分森林图Fig 7 Forest plot of general psychopathological score of PANSS scale

2.5.5 两组临床疗效比较及结果分析 共有9 项研究（n=1 041）报告了化痰类中药联合利培酮对精神分裂症的疗效［5，6，9-11，14-17］，治疗组总有效率为95.2%，对照组为87.1%。Meta 分析结果表明化痰类中药联合利培酮治疗组对精神分裂症的疗效优于单用利培酮对照组［OR=2.92，95%CI（1.78，4.80），P＜0.01］，见图8。

图8 临床疗效的森林图Fig 8 Forest plot of clinical efficacy

2.5.6 两组不良反应发生率比较及结果分析 5 项研究（n=560）报道了精神分裂症患者的不良反应发生情况［4-6，8，11］，观察化痰类中药联合利培酮治疗精神分裂症的安全性情况。化痰类中药联合利培酮治疗组不良反应发生率为17.08%，单用利培酮对照组为32.97%。治疗组不良反应发生率较对照组降低［OR=0.46，95%CI（0.24，0.87），P=0.02］，见图9。

图9 不良反应发生情况的森林图Fig 9 Forest plot of adverse reactions

2.6 敏感性分析及发表偏倚分析

逐个剔除文献后，Meta 分析结果未见明显改变，提示Meta 分析结果稳定。采用漏斗图对纳入10 项研究以上的结果，如PANSS 总分情况进行发表偏倚评价，结果显示漏斗图各点分布基本对称，个别文献散落，提示本研究所纳入的文献潜在发表偏倚度较小。见图10。

图10 PANSS 总分的漏斗图分析Fig 10 Funnel plot of total score of PANSS scale

3 讨论

精神分裂症是一种重性精神疾病，其精神分裂症的核心症状为阳性症状、阴性症状及认知功能障碍［18］。阳性症状指一些在健康人群中不应该出现的症状，主要包括“幻觉、妄想、言语障碍、行为紊乱”等；阴性症状是指那些在健康人通常所具有的思想、行为及情感在精神分裂症患者身上的缺失，包括“孤僻、冷漠、兴趣减退、情感淡漠，社交功能退缩”等。

阳性与阴性症状量表（PANSS）由简明精神病量表和精神病理评定量表合并改编而成，量表由阳性量表、阴性量表及一般精神病理量表组成。因其条目定义清楚，有完整的、可操作的评分标准，较全面地覆盖了精神分裂症的症状，尤其是阳性和阴性症状，故作为量化评估精神分裂症患者症状的标准之一，受到越来越多的认可，目前已作为中西医药物干预精神分裂症疗效评价指标之一广泛应用于临床［19-22］。

中医认为，精神疾病归属于神志病范畴，精神分裂症依其症状表现归属于“癫狂”病范畴。癫狂病的主要病机是由于禀赋不足、情志失调、饮食劳倦失节所导致的气、血、阴、阳及相关脏腑的功能失调，出现气、血、痰、火、瘀等内生之邪，内生之邪上扰脑神而致病。而在气、血、痰、火、瘀等诸多病理产物中，“痰”更是癫狂病发病的重要病因之一。从传统中医学理论的角度分析痰作为癫狂病的致病因素，主要由两方面形成，病位主要责之于肝脾。一方面情绪低落日久，肝失条达，疏泄不利，气机郁滞而致气郁；另一方面由于思虑过多，久而损伤脾脏，脾喜燥而恶湿，脾气受损，脾失健运而致水湿内停，痰湿内蕴。气郁与痰湿交阻，而致痰郁内生。故临床上中医治疗精神分裂症，常选用疏肝健脾、化痰开窍之中药方剂，取得较好的临床疗效［23-27］。疏肝则气郁得解，情志得舒；脾为生痰之源，健脾则化生痰邪的土壤得到治理，是以治本；加上施以化痰开窍之药味，以迅开痰结，醒脑通窍，醒神通闭，是以治标；诸药合用，是以标本同治，虚实兼顾，相得益彰。

笔者导师赵永厚教授创立并应用“愈癫汤”治疗精神分裂症，临床运用20 余年，取得了良好的疗效。愈癫汤由半夏、天南星、牵牛子、三棱、莪术、槟榔、大黄、茵陈蒿等中药组成。其方特点为化痰药、活血药与清热药同用。前期的临床研究及动物实验已表明，愈癫汤可以通过调节神经递质、改善认知功能等多角度缓解精神分裂症的症状［28-31］。本文旨通过文献回顾性分析的方式，探究其化痰药组方因素对精神分裂症的干预影响，为进一步探明其方对精神分裂症干预影响的机制奠定基础。

本研究运用循证医学原理，评价化痰类中药联合利培酮与单用利培酮治疗精神分裂症的临床疗效和安全性。结果表明，与单用利培酮对照组相比，化痰类中药联合利培酮治疗组治疗精神分裂症的PANSS 量表总分、阳性症状评分、阴性症状评分、一般精神病理评分均低于对照组，且同单用利培酮对照组相比，化痰类中药联合利培酮组临床疗效更优，不良反应发生率降低。漏斗图各点分布基本对称，提示本研究纳入文献潜在发表偏倚度较小，结果可靠。综上所述，含化痰类中药联合利培酮在精神分裂症中应用广泛，与中医病因病机相符，治疗精神分裂症疗效显著且安全有效。

本研究共筛选15 篇化痰类中药联合利培酮治疗精神分裂症的临床试验文献。但发现在当前的文献研究中仍存在一些局限性。首先，研究中部分分析结果提示中高度异质性（I2＞50%），其原因可能是由于不同研究所选用的化痰药的种类、剂量及疗程不同造成的，下一步研究中应当采用亚组分析以明确其具体的影响因素，从而改善其异质性；其次，本文仅针对化痰类中药联合利培酮对精神分裂症的临床疗效进行了文献的回顾性分析，而对于愈癫汤中的其他组方的影响性分析还需要进一步研究，从而为探明愈癫汤对精神分裂症干预影响的机制奠定基础；本研究的另外一些不足诸如纳入文献全部为中文文献，样本量小，仅选取到发表的高质量研究文献（改良Jadad 评分≥4 分）等也在一定程度上影响了本文的研究结果。不过就现有临床证据而言，化痰类中药联合利培酮在治疗精神分裂症的临床疗效和安全性方面确具有潜在的优势，尚需大样本、高质量的临床试验以验证。