体外膜肺氧合对重症患者抗感染治疗中药动学的影响研究进展

储宁

【摘要】 体外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）技术是临床当中的一种医疗急救技术设备，其主要是通过体外循环这一技术来对生命进行支持的辅助治疗方式。但是患者在使用ECMO进行辅助治疗时，会影响到治疗同期所使用相关抗感染药物的药动学，使得患者的体内的血药浓度发生改变，降低治疗效果。本文主要是依据目前现有研究及证据，对重症患者在使用ECMO进行辅助治疗时，对所用抗感染药物的药动学所产生的影响及变化进行一综述，为优化ECMO辅助治疗过程中抗感染药物的使用提高理论方面的资料及基础。

【关键词】 体外膜肺氧合 重症患者 药动学

Advances in the Study on the Effect of Extracorporeal Membrane Pulmonary Oxygenation on Anti-infective Therapy in Severe Patients/CHU Ning. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -188

[Abstract] Extracorporeal membrane oxygenation （ECMO） is a kind of medical first-aid equipment in clinic， which is mainly an auxiliary treatment method to support life through the technology of extracorporeal circulation. However， when patients use ECMO for adjuvant treatment， it will affect the pharmacokinetics of relevant anti infective drugs used in the same period of treatment， make the blood concentration of patients change， reduce the treatment effect. Based on the existing research and evidence， this paper reviews the influence and change of pharmacokinetics of the anti infective drugs used in the adjuvant treatment of critical patients with ECMO， in order to improve the theoretical data and basis for optimizing the use of anti infective drugs in the adjuvant treatment of ECMO.

[Key words] Extracorporeal membrane oxygenation Critical patients Pharmacokinetics

First-authors address： Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen 518100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.044

體外膜肺氧合（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）技术是通过体外循环的技术来对生命进行有效支持的辅助治疗方式之一，其作用方法主要是将患者静脉血液的一部分自体内引流至患者体外，通过膜肺氧合这一操作之后，再将血液重新的输入至患者体内，从而为重症患者提供循环方面的支持。相关研究指出，重症患者在使用ECMO进行治疗的时候，药物代谢动力学（Pharmacokinetic，PK）会发生显著的变化[1]。分析其原因为，ECMO技术是通过降低药物的清除率、体内药量与血药浓度的比值，即表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）发生增大，对抗感染药物产生吸附作用而对药物在重症患者体内的PK过程产生影响。本文依据目前研究的相关内容及证据，对重症患者在使用ECMO技术进行治疗的过程当中，患者体内抗感染药物的PK改变情况及具体发生机制来进行综述，重症患者接受ECMO治疗期间体内抗菌药物PK的改变及其相关机制进行阐述，为优化ECMO辅助治疗过程中抗感染药物的使用提高理论方面的资料及基础。

1 ECMO技术对抗感染药物药动学产生影响的相关机制

1.1 ECMO对抗感染药物产生吸附作用 ECMO技术的循环通路主要包括三部分，分别为热交换器、中空纤维氧合器（材料为聚甲基戊烯）、聚氧乙烯管路（材料为PVC）。研究指出，ECMO装置可能会吸附患者体内某些同期应用的药物，而其主要的原因则包括使用ECMO的时间、循环回路内的零件类型及药物理化性质[2]。

药物理化性质主要指的是血浆蛋白结合率、亲脂性等，能够对药物与循环零件相是否结合及结合程度产生影响。对于某些拥有较大亲脂性的药物，比如伏立康唑[油水分配系数（logp）值为2.56]，其溶解度在有机材料当中相对更高，因此ECMO循环零件可以对其进行吸附。而针对某些亲脂性较小的相关药物。比如万古霉素（logp值为1.1）、头孢噻肟（logp值为0.14）等，就会较少因为被ECMO循环零件所吸附而丢失。除此之外，相关研究还指出，拥有高蛋白结合率的药物，其相对来说更加容易被ECMO循环零件吸附[3]。

对ECMO技术使用过程中吸附药物水平产生影响的另外一项重要因素就是使用循环回路的时间及类型。一项研究指出，使用了两种不同的循环回路类型，一种是中空纤维氧合器连接离心泵，另一种是硅胶氧合器连接滚轴泵，观察两种不同循环回路对药物的吸附作用，研究结果指出，芬太尼（0.35% vs 33.8%），咪达唑仑（0.62% vs 63.4%），药物在硅胶氧合器连接滚轴泵的循环回路当中回收率更低，也表示ECMO循环回路当中的各个零件存在差异时，会直接影响其对药物的吸附水平[4]。而有关ECMO装置在使用时长方面可能影响循环回路对药物的吸附水平，目前临床中并未有明确的结论及观点。相关研究指出，循环回路通过膜氧合器与滚轴泵相连时单剂给药，结果提示，旧的ECMO循环其吸附回收率更大，劳拉西泮（30.0% vs 50.0%），吗啡（20% vs 40%）[5]。而也有研究提出了不同的观点，相关药物[苯妥英（43.0% vs 0）、苯巴比妥（17.0% vs 6.0%）、庆大霉素（10.0% vs 0）、万古霉素（36.0% vs 11.0%）]在临床用药过程中，全新循环回路中的丢失率显著更高[6]。因此，针对ECMO循环回路是否在吸附药物方面存在饱和点，依据需要更进一步的研究来探明。

1.2 ECMO会影响药物表观分布容积（Vd） 临床当中针对到达目标的血药浓度水平是指所需负荷药物剂量，通常使用Vd表示。使用ECMO技术进行治疗的过程中，循环回路会使得循环容量体积显著增大，进而对Vd产生影响，开始ECMO治疗时和改变ECMO循环回路时，Vd会出现最明显的变化。除此之外，ECMO装置跟血细胞发生接触，会引发全身出现炎症反应，使得机体血管发生舒张，毛细血管渗漏，增加对体液的需求而增加细胞外容量，最终导致Vd显著增大[7]。再者，动脉（VA）-ECMO当中的非搏动循环会使得机体内的肾素/血管紧张素系统显著上调，机体肾脏在对电解质和体液进行处理时受到影响而发生改变，导致Vd增大。

ECMO能够使机体的血浆蛋白结合率受到影响而发生改变，进而引发Vd发生变化。开始使用ECMO进行治疗时，被稀释的血液使血浆蛋白被稀释，进而降低血浆蛋白结合率，使游离型药物显著增加，最终导致Vd增大。但是这影响的持续时间十分短，主要原因是随后输入到机体内的血制品及血液可以抵消因为机体血液被稀释而造成的影响。同时，使用ECMO治疗时，患者的血液pH值也会出现明显的变化，这同样也会对药物分布、血浆蛋白结合率产生进一步的影响，但是目前并没有确切的实验研究来证实这一观点。不同的药物在Vd增加幅度方面也各不相同，主要是由药物本身性质来决定的，特别是亲脂性。在成人的机体当中，亲脂性的相关药物，如大环内酯类、喹诺酮类等，其本身的Vd较大，所以Vd并不会出现明显变化;而针对亲水性的相关药物，如氨基糖苷类、13-内酰胺类等，在跟ECMO治疗同期使用时，其Vd会显著增加[8]。

1.3 ECMO会影响药物的清除率（clearance，

CL） 临床上常使用药物CL来决定使用药物所需要的维持剂量，CL的大小则主要取决于有多少药量到达了这部分器官内，而这一点又主要受到药物的结合游离分数、分布容积及器官血流量等因素的影响。VA-ECMO促使器官灌注发生改变的机制为非搏动血流，ECMO治疗时，搏动血流会减少，因而引发全身的淋巴回流减少、减少毛细血管血流、增加血管阻力，进而使肾素/血管紧张素系统被激活，降低机体的排尿量和排泄尿钠的能力，最终使经肾药物清除率发生降低[9]。此外，发生减少的肝血流同样会对药物代谢产生影响，特别是药物提取率较高时，如普萘洛尔等。

使用VA-ECMO治疗时，可以输送至肺部的仅仅有支气管血流，这同样也会影响到在肺部当中代谢及吸收时的药物清除率。而在使用静脉（VV）-ECMO时，因为药物不能完全的在体内分布，再进行循环的时候会降低药物的清除率[10]。与此同时，ECMO会导致药物Vd增大，然后其辅助循环零件同样会对药物清除率产生影响。多项研究指出，使用ECMO进行治疗的过程当中，药物万古霉素的清除率显著降低。还有研究指出，使用ECMO治疗会降低庆大霉素的药物CL[11]。

2 ECMO治疗对相关抗感染药物药动学的影响

临床中重症患者的来源十分广泛，而患者绝大部分都存在着多系统问题、多器官问题及感染现象。所以临床中治疗重症患者时最常用的一种药物就是抗感染药物，且从某一方面来说，成功的抗菌药物决定着使用ECMO辅助治疗是否取得成功。目前临床中较多存在的是有关新生儿的相关研究及部分动物实验，其中指出了在接受ECMO过程中抗感染药物的药代动力学情况，针对成人方面的相关研究十分少见[12]。同时，不同的研究结果之间存在较大差异，并不能有效准确的预测接受ECMO治疗过程中对抗感染药物的药代动力学影响。

2.1 β-内酰胺类抗生素（β-lactams），主要是指在药物的化学结构当中包括β-内酰胺。（1）头孢菌素类（Cephalosporins）。相关研究指出，头孢噻肟在使用ECMO治疗时同期使用，其药物CL并不会出现显著改变，但是其Vd会显著增加，这一药物适用于新生儿的ECMO治疗同期抗感染治疗[13]。（2）β内酰胺酶抑制剂。研究指出，邦达[哌拉西林钠他唑巴坦钠（注射用）]在成人ECMO治疗过程中通气使用，其CL为156 mL/min、半衰期为2 h、Vd为0.33 L/kg，跟非ECMO治疗的成人抗感染患者十分近似。（3）碳青霉烯类。研究指出，两例肺移植患者因为出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）而接受ECMO治疗，在其呼吸道标本当中分别分离出肺炎克雷伯杆菌及阴沟肠杆菌，两例患者使用亚胺培南进行抗感染治疗，用量：1 g，用法：6 h/次;即便两例的药物浓度拥有较大的差异，但指游离血药浓度达到或超过MIC持续时间占两次给药间期的百分比（f%T>MIC）全部均达到100%[14]。还有研究指出，在成人使用ECMO治疗的过程中，美罗培南的相关药代动力学参数指标水平并沒有出现显著的变化。相比对照组，成人使用ECMO治疗时，Vd升高，CL降低，但是组间比较差异无统计学意义（P>0.05）[15]。

2.2 大环内酯类抗生素（macrolides antibiotics，MA） 指分子结构当中包括12-16碳内酯环。研究指出，3例成人ARDS患者接受VV-VV-ECMO治疗的同期静脉给药500 mg的阿奇霉素，1次/d，在用药后的第4、5天对血药浓度进行监测，结果提示，患者体内的阿奇霉素CL、药时曲线下面积、谷浓度及峰浓度都跟未使用ECMO治疗的患者十分近似，但是使用ECMO治疗的患者Vd显著低于未使用ECMO治疗的患者，具体原因未明确[16]。

2.3 氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosides） 主要是由氨基环醇及氨基糖经氧桥相连而成的一种苷类抗生素药物。研究指出，使用ECMO治疗的患者，同期使用阿米卡星进行治疗，其与对照组相比，在谷浓度及峰浓度方面比較差异无统计学意义[17-18]。使用阿米卡星常规的负荷剂量：25 mg/kg临床给药时，约25%患者同期使用ECMO治疗的药物峰浓度并未达标，提示成人患者使用ECMO治疗时，所需要的阿米卡星剂量可能更大[19-20]。

2.4 糖肽类抗生素 结构方面拥有七肽骨架，而药物的作用靶点为D-丙氨酰-D-丙氨酸。研究指出，幼儿使用ECMO治疗的通气使用万古霉素治疗，会使得药物Vd升高，降低CL。但是跟新生儿相不同的是，成人患者使用ECMO治疗时，并不会影响万古霉素在体内的相关药代动力学[18]。研究指出，使用ECMO治疗组患者的Vd跟CL跟未使用ECMO治疗组十分近似[21-22]。

2.5 氟喹诺酮类 通过化学合成一种抗感染药物，在ECMO治疗过程中环丙沙星较少丢失，分期氟喹诺酮类抗菌药物对浓度有一定的依赖性，时间曲线下面积/最小抑菌浓度（AUC/MIC）比值就是药效学、药代动力学指数，推测使用ECMO不会显著影响环丙沙星的疗效[23-24]。相比环丙沙星，莫西沙星及左氧氟沙星在蛋白结合率方面十分近似，但是莫西沙星及左氧氟沙星拥有更小的脂溶性，推测使用ECMO治疗时，可能对莫西沙星及左氧氟沙星所产生的影响更小[25-26]。

综上所述，临床中体外经皮生命支持（ECLS）的一种重要形式就是ECMO，其是重症患者治疗过程中的常用辅助方式[27]，而这一治疗方式会通过不同方面及机制来对抗感染药物的药代动力学产生影响，可能会使得抗感染药物的副作用显著增加，降低患者的成功救治率和预后。ECMO同时也是不断完善的一项技术，期待通过后续更为全面及深入的研究来探明ECMO可能对抗感染药物所产生的影响作用。

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（收稿日期：2020-06-05） （本文编辑：周亚杰）