普萘洛尔联合埃克替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌效果的临床研究

方丽兰 余更生 莫华贵 林秀欣 邓文静 周颖

【摘要】 目的：探究普萘洛尔联合埃克替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的临床效果。方法：选取2016年6月-2019年1月本院收治的80例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和治疗组，各40例。对照组口服埃克替尼治疗，治疗组口服普萘洛尔+埃克替尼治疗。比较两组患者的疗效、生活质量、毒副作用发生情况、肿瘤标志物变化情况、生存曲线。结果：治疗后，治療组的总缓解率和疾病控制率均高于对照组（P<0.05）;两组患者治疗后的生理状况、社会/家庭状况、与医生的关系、情感状况、功能状况和附加的关注情况评分均高于治疗前，且治疗组治疗后的上述评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗组的CEA、CYFRA21-1水平均低于对照组（P<0.05）;两组毒副作用发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：普萘洛尔联合埃克替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌效果明显，能有效提高患者的生活质量水平和生存率，降低患者血清肿瘤标志物，在临床上有一定的应用价值。

【关键词】 普萘洛尔 埃克替尼 EGFR突变 非小细胞肺癌

Clinical Study of Propranolol Combined with Ectinib in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutation/FANG Lilan， YU Gengsheng， MO Huagui， LIN Xiuxin， DENG Wenjing， ZHOU Ying. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -154

[Abstract] Objective： To explore the clinical study of propranolol combined with ectinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation. Method： A total of 80 patients with EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer in our hospital from June 2016 to January 2019 were selected， they were randomly divided into control group and treatment group， 40 cases in each group. The control group was treated with Icotinib， the treatment group was treated with Propranolol and Icotinib. The efficacy， quality of life， occurrence of toxic and side effects， changes in tumor markers， survival curve of the two groups were compared. Result： After treatment， the total remission rate and disease control rate of the treatment group were higher than those of the control group （P<0.05）; the scores of physiological status， social/family status， relationship with doctors， emotional status， functional status and additional attention of the two groups after treatment were higher than those before treatment， and the above scores of the treatment group after treatment were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of CEA and CYFRA21-1 in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）; there were no significant differences in the incidence of side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of propranolol and ectinib in the treatment of EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer has obvious effects， can effectively improve the quality of life and survival rate of patients， and reduce serum tumor markers in patients， it has certain clinical application value.

[Key words] Propranolol Ectinib EGFR mutation Non-small cell lung cancer

First-authors address： Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.036

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是目前肿瘤疾病中发病率和死亡率均居首位的肿瘤疾病类型，其中晚期NSCLC的发生率占总患者人数的60%以上，且大多数患者被确诊时已属于肺癌晚期，确诊后有5年生存率的患者低于10%[1]。晚期NSCLC的传统治疗方法以化疗为主，治疗后患者的生存时间仅为10个月左右，疗效较为有限，其毒副作用的发生也使其在临床上的应用受到限制[2]。目前，靶向治疗方法的出现不仅提高了患者的生存期，而且对其生活质量有较大的改善作用[3]。以人表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）为靶点的治疗药物，是应用较多的分子靶向药物，其酪氨酸激酶抑制剂明显延长了肿瘤患者的生存期。靶向药物治疗非小细胞肺癌的临床研究已成为热点之一[4]。临床研究发现，厄洛替尼和吉非替尼药物是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可显著提高EGFR突变患者的治疗效果，生存时间在此类患者突变中可高达两年[5]。埃克替尼是我国自主研发的首类EGFR-TKI药物，属于口服制剂，是继厄洛替尼和吉非替尼药物后出现的第三类EGFR-TKI药物[6]。有研究发现，埃克替尼的治疗效果与吉非替尼相近，但安全性优于后者，目前已成为治疗晚期NSCLC的主要标准药物[7]。人们普遍认为压力对癌症患者不好，但癌症的诊断以及必要的治疗、复查都可能会造成很大的压力，压力激素如肾上腺素和去甲肾上腺素，可以通过与β2-肾上腺素能受体结合并激活特定的信号通路来增加白细胞介素6（interleukin 6，

IL-6）水平，从而加速肿瘤生长，并促进对治疗的抵抗，β受体阻滞剂如普萘洛尔，可以有效阻断这一过程。普萘洛尔属于首个在临床应用的非选择性β受体阻滞剂，能拮抗儿茶酚胺和神经递质对β受体的激动作用，是目前市场上用于治疗心律失常类疾病，如窦性和室上性心动过速、房性期前收缩、心房颤动等，同时对于高血压、心绞痛、嗜铬细胞瘤等亦有一定的疗效，经多年临床证实，此药物有安全性高、毒副作用较轻、耐受性好等优点[8]。最新研究表明，将现有药物用于抗肿瘤治疗可以提供一种安全、经济、有效的方法来进一步增加现有的癌症治疗。临床和临床前研究表明，肾上腺素能拮抗剂（阻断剂）普萘洛尔在降低实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的肿瘤进展率方面发挥作用[9]。因此本文通过利用普萘洛尔联合埃克替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，分析其药物的临床疗效，为非小细胞肺癌患者的治疗提供依据，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月-2019年1月本院收治的晚期NSCLC患者80例，其中男42例，女38例，年龄50～70岁，平均（59.0±5.8）岁。（1）纳入标准：①所有患者均经过细胞学和病理学检查确诊;②临床分期Ⅳ期;③KPS评分在60分以上;④至少一个病灶能评估;⑤EGFR突变。（2）排除标准：①服用药物期间伴有其他影响患者疗效的治疗手段，如介入、放疗等;②ECOG评分高于3分。将患者按照随机数字表法分为对照组和治疗组，各40例。本研究经医院伦理委员会批准，并由患者同意后签订同意书。

1.2 方法 对照组给予口服盐酸埃克替尼片（生产厂家：贝达药业，批准文号：国药准字H20110061，规格：125 mg/片），1片/次，3次/d，直到患者表现不耐受、不良反应或病情进展;治疗组在对照组基础上给予盐酸普萘洛尔（生产厂家：陕西永寿制药有限责任公司，批准文号：国药准字H61020344，规格：10 mg/片）口服，10 mg/次，3次/d。以21 d作为一个治疗周期，经过两个治疗周期后对患者进行效果评价。

1.3 观察指标及判定标准

1.3.1 治疗效果 患者在经过药物治疗2个周期后开始进行评估。评估标准按照RECIST 1.1进行疗效判定，主要分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。总缓解=完全缓解+部分缓解，疾病控制=完全缓解+部分缓解+稳定。

1.3.2 生活质量 采用FACT-L（V4.0）量表对受试者的生活质量进行评价，该测定量表共分为6个领域44个条目，即生理状况（8条）、社会/家庭状况（8条）、与医生的关系（3条）、情感状况（7条）、功能状况（8条）和附加的关注情况（10条）。其中，每个部分的最后一个条目都是患者对该部分的一个总的评价，在计算各部分得分时不包括这些条目。其余38个条目均采用五级评分法，即一点也不、有一点、有些、相当、非常五个等级在评分时正向条目直接计1～5分，逆向条目则反向计分，即填写第一个等级者计5分，填写第二个等级者计4分，依次类推。将各个领域所包括的条目得分相加即可得到该领域的得分，各领域的得分相加得到总量表的得分。

1.3.3 毒副作用 毒副作用的判定标准以美国NCI制定的CTC第3版为标准进行评价，包括白细胞减少、血小板降低、蛋白尿、胃肠道反应、高血压和出血。

1.3.4 肿瘤标志物 分别抽取清晨空腹状态下两组患者的静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，吸取上清分别加入到两个新的离心管中，检测血清内CYFRA21-1、CEA。

1.3.5 随访 对80例患者进行定期随访，可通过电话或者门诊随访的方法获得患者PFS（指患者在开始进行药物治疗到治疗有明确的疾病进展过程的时间）。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验;K-M法采用log-rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者的一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 两组患者的治疗效果比较 治疗组的总缓解率和疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后的FACT-L评分比较 两组患者治疗后的生理状况、社会/家庭状况、与医生的关系、情感状况、功能状况和附加的关注情况评分均高于治疗前，且治疗组治疗后的上述评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清内肿瘤标志物水平比

较 两组患者治疗后的CEA、CYFRA21-1水平均低于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）;且治疗组治疗后上述指标水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组患者的毒副作用比较 治疗后，两组毒副作用发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），見表5。

2.6 两组患者的生存分析比较 两组患者的中位生存时间估计值分别为10.59个月和15.12个月，两组生存曲线比较差异有统计学意义（log-rank P=0.035），见图1。

3 讨论

肺癌是目前人类常见的一种发病率较高的恶性肿瘤，而仅非小细胞肺癌就占80%～85%，严重影响着人们的生活和健康[10]。靶向药物治疗是目前临床治疗的主要方法，在临床实践中已取得较显著的成效。埃克替尼属于国际上继厄洛替尼和吉非替尼的第3个EGFR-TKI药物，亦是国内首个EGFR-TKI药物，三者的作用机制相似，主要区别在其药物代谢动力、结构式等方面有区别，导致其在安全性、疗效方面有一定差异，尤其是埃克替尼的临床安全性更好，因此埃克替尼在目前的临床研究中有更广阔的空间。

本研究结果显示，治疗组的总缓解率和疾病控制率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗组治疗后的社交/家庭状况、生理状况、情感状况、功能状况评分均高于对照组（P<0.05）;治疗组治疗后CEA、CYFRA21-1水平均低于对照组（P<0.05）。这说明且与单纯用药相比，联合用药的治疗患者的生活质量水平均升高，肿瘤标志物含量水平均降低。

文献[11]在对231例EGFR突变患者临床治疗效果评价的研究中，发现患者在经过埃克替尼治疗1年后，一线患者的获益率可高达67.9%，与二线以上患者相比，其获益率无明显差异，其PFS可分别达到16.7个月和12.4个月，EGFR-TKI药物治疗的PFS和ORR均优于传统的晚期EGFR突变肿瘤患者的治疗。文献[12-14]研究发现，在对6 087例晚期NSCLC患者进行埃克替尼治疗时，738例患者经过EGFR基因敏感突变的ORR和DCR分别是49.2%和92.3%[12-15]。文献[16-18]研究结果表明，埃克替尼和吉非替尼在治疗晚期NSCLC中的效果相当，其不良反应及腹泻的发生率低于吉非替尼。在对野生型EGFR突变的肺癌患者的研究中发现，口服埃克替尼后，患者的DCR为24.05%，ORR为63.6%，中位PFS为10.5个月[19-20]。笔者分析认为，非选择性肾上腺素能受体拮抗剂普萘洛尔是一种常用的抗肿瘤药物。普萘洛尔作为癌症辅助治疗的应用得到了以下报告的支持：普萘洛尔可减少动物体内应激介导的肿瘤进展[21-23]，并与实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的回顾性人类研究中癌症进展率降低相关[24-26]。

综上所述，普萘洛尔联合埃克替尼能提高EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的生活质量水平和生存率，降低患者血清肿瘤标志物，可为临床研究提供一定的应用价值。

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（收稿日期：2020-06-17） （本文编辑：张爽）