白蛋白结合型紫杉醇在宫颈癌新辅助化疗中的研究进展

候丽盈，刘艳，鲁鹏，孙树，李佩玲

国际妇产科联盟（FIGO）ⅠB3 期以上宫颈癌（2018 年FIGO 分期）具有肿瘤体积大、手术切除困难、复发转移率高等特点，行放疗及根治性手术术中出血多、直肠和膀胱等并发症多[1-2]。而新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）即放疗前或手术前化疗，具有缩小肿瘤体积、提高肿瘤切除率、“降低”肿瘤临床分期、消除微转移病灶、降低复发率及转移率、减少传统治疗方法的并发症等优点[1,3-5]。且NACT 联合根治性手术治疗已经被前瞻性研究证实有效，可作为局部晚期宫颈癌的另一种选择，目前国内受放疗条件的限制，采用NACT 联合根治性手术的治疗方式较普遍[3-4,6]。目前手术前化疗多为2～3 个疗程，化疗方案尚无统一标准，常用药物有卡铂、顺铂、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和表柔比星等50 余种，其中临床最常用药物为铂类联合紫杉醇类。

1 白蛋白结合型紫杉醇（nanoparticle albumin bound paclitaxel，Nab-paclitaxel）及溶剂型紫杉醇（solvent-based paclitaxel）的原理对比分析

紫杉醇是从红豆杉树皮或针叶中提取的四环二萜类化合物，其抗瘤原理主要为通过紫杉醇结合游离微管蛋白，促进微管蛋白装配、抑制微管解聚而抑制肿瘤细胞有丝分裂过程，从而使癌细胞复制受到阻断而死亡[7-9]。目前临床常用剂型为溶剂型紫杉醇，其环上有很多疏水的取代基，导致其成为高脂溶性化合物，几乎不溶于水，临床应用时需聚乙烯蓖麻油和无水乙醇（1∶1）助溶[10]。而聚乙烯蓖麻油在血液内会形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响肿瘤组织吸收、利用，降低抗瘤效果，且其在体内降解时会产生组胺，引起严重的过敏反应，需用药前给予糖皮质激素、苯海拉明、西咪替丁等进行预处理，以减少过敏反应的发生[7]，因此其安全性受到限制。

紫杉醇新剂型Nab-paclitaxel 是以人血清白蛋白为载体及稳定剂制成的紫杉醇白蛋白冻干剂，其颗粒直径为130 nm[11-12]。其用普通盐溶液即可溶解，静脉注射后，纳米颗粒迅速解离成直径约为10 nm的可溶性Nab-paclitaxel 复合物[11-12]，避免了应用聚乙烯蓖麻油等溶剂所引起的过敏、抑制肿瘤组织吸收等不良反应。且Nab-paclitaxel 主要通过白蛋白与血管内皮细胞表面的特异性白蛋白受体糖蛋白60（gp 60）相结合，通过胞吞作用转入细胞内，从而穿透血管内皮进入细胞间隙[9,11-12]。白蛋白的主要功能是在人体中运输营养物质，肿瘤细胞较正常细胞增殖、分化速度快，摄取营养物质多，间接地增加了肿瘤组织对药物的吸收、利用，使Nab-paclitaxel 在肿瘤组织内聚集，提高紫杉醇的靶向性，白蛋白还能够加强富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（secreted protein acidic and rich in cysteine，SPARC）的肿瘤细胞摄取更多的紫杉醇[9-12]，从而加强Nab-paclitaxel 的抗瘤效果。可见Nab-paclitaxel 弥补了溶剂型紫杉醇的各种缺点，且肿瘤组织利用率高，具有较高的有效性及安全性。

2 Nab-paclitaxel 及溶剂型紫杉醇在宫颈癌NACT 中的疗效对比分析

2005 年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准Nab-paclitaxel 用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌及辅助化疗6 个月内复发的乳腺癌[13]。随后其作为单药方案治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和卵巢癌等也有多项研究报道，均取得较好的治疗效果，且耐受性较好[14-16]。有研究报道Nab-paclitaxel 单药用于晚期或复发性宫颈癌中的疗效（28.6%）优于单药溶剂型紫杉醇的疗效（17%）[17-18]。然而Nab-paclitaxel 用于宫颈癌NACT中的研究国内外报道较少。

陈汉华等[19]将104 例巨块型（≥4 cm）宫颈癌Ⅰb2 期或Ⅱa 期（FIGO 分期2009 年）患者随机分为2 组，分别给予Nab-paclitaxel 联合顺铂方案（治疗组）及紫杉醇联合顺铂方案（对照组）进行NACT 治疗，3 周为一疗程，给予1～2 个疗程化疗，停药2 周后进行手术治疗。研究结果显示与对照组相比，治疗组肿瘤直径缩小更显著（P=0.001），手术时间明显缩短（P=0.003），术中出血量明显减少（P=0.000），差异均有统计学意义；治疗组术后1 年复发率（3.85%）低于对照组（15.38%），差异有统计学意义（x2=3.983，P=0.046）。可见Nab-paclitaxel 抗瘤效果更好，在“降低”肿瘤临床分期、增加肿瘤切除率、降低手术难度方面更具优势，改善宫颈癌患者短期预后更为乐观。姚瑶[20]对80 例宫颈癌患者进行前瞻性研究分析，观察组应用Nab-paclitaxel 联合顺铂方案化疗，对照组应用溶剂型紫杉醇联合顺铂方案化疗，2 组患者外周血中肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素4（interleukin-4，IL-4）、IL-17 水平治疗前差异无统计学意义，治疗后均下降，观察组患者外周血TNF-α、IL-4、IL-17 水平[（1.02±0.23）μg/L、（0.39±0.08）μg/L、（0.48±0.07）μg/L）]低于对照组[（1.57±0.32）μg/L、（0.57±0.16）μg/L、（0.61±0.09 μg/L）]，差异有统计学意义（P＜0.05）。其中，TNF-α 可促进肿瘤细胞的增殖及肿瘤的形成，IL-4 会抑制细胞毒性T 淋巴细胞（cytotoxiclymphocyte，CTL）对肿瘤细胞的直接杀伤作用，IL-17 可参与许多慢性炎症反应及肿瘤的形成，可见Nab-paclitaxel 可更显著地改变肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞增殖、改善机体对肿瘤细胞的免疫杀伤作用，从而较溶剂型紫杉醇实现更好的抗瘤效果。

朱冰鸥等[21]对Nab-paclitaxel 及溶剂型紫杉醇在中晚期宫颈癌中NACT 的疗效进行了回顾性分析，结果显示Nab-paclitaxel 的缩瘤率更高，且Nabpaclitaxel 组血清中相关肿瘤标志物[鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）]、血管新生指标[缺氧诱导因子1α（HIF-1α）、血管内皮生长因子（VEGF）]显著降低。HIF-1α 可诱导VEGF 表达增加，VEGF 与血管新生、肿瘤组织病理分级及淋巴结转移呈正相关[4,22-24]，可见Nab-paclitaxel 能在一定程度上降低肿瘤恶性度及淋巴结转移率，具有抗新生血管形成、抑制肿瘤复发、转移的作用，但朱冰鸥等[21]的研究并未对无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）进行临床数据统计。Li 等[25]对晚期或复发宫颈癌患者行Nab-paclitaxel 联合奈达铂（NDP）化疗，并进行短期随访，其中位随访时间为12.0 个月（95%CI：0.7～38.4 个月），发现中位PFS 为9.1 个月（95%CI：2.4～15.8 个月）、中位OS 为16.6 个月（95%CI：12.6～20.6 个月），而应用紫杉醇联合NDP 治疗，中位PFS 为7.5 个月（95%CI：5.7～9.4 个月），中位OS 为15.7 个月（95%CI：9.4～21.9 个月），证实在改善宫颈癌患者生存期方面，Nab-paclitaxel比溶剂型紫杉醇更具优势。然而因随访时间较短，Nab-paclitaxel 的远期疗效及预后尚待进一步研究。

3 Nab-paclitaxel 及溶剂型紫杉醇在宫颈癌NACT 中的不良反应对比分析

目前紫杉醇的不良反应主要包括骨髓抑制（白细胞总数下降、中性粒细胞减少、贫血）、过敏反应（荨麻疹等）、脱发、胃肠道反应（恶心、呕吐）、周围神经病变、肝肾功能损害等。陈汉华等[19]的研究发现，治疗组患者荨麻疹、低血压发生率均小于对照组（荨麻疹：17.31% vs.34.62%，低血压：9.62% vs.25%），差异有统计学意义（P＜0.05）。刘莉娟[26]在Nabpaclitaxel 用于晚期宫颈癌患者的疗效研究中发现，Nab-paclitaxel 组的不良反应（荨麻疹、低血压、肾功能损害等）发生率（6%、6%、16%）均低于溶剂型紫杉醇组（22%、16%、56%），差异有统计学意义（P＜0.05）。McGuire 等[17]选择50 例晚期或复发性宫颈癌患者行溶剂型紫杉醇单药化疗，用药前给予地塞米松、苯海拉明、雷尼替丁进行预处理，发现其主要不良反应为骨髓抑制，3～4 级骨髓抑制发生率约高达40%，而Alberts 等[18]对35 例晚期或复发性宫颈癌进行Nabpaclitaxel 单药化疗，未对患者进行用药前预处理，发现其主要不良反应亦为骨髓抑制，但3～4 级骨髓抑制发生率仅约10%，其中仅发生了1 项4 级不良反应，为中性粒细胞减少。2 种药物的详细不良反应发生率对比见表1。

表1 Nab-paclitaxel 及溶剂型紫杉醇的不良反应发生率对比

综上，与溶剂型紫杉醇相比，Nab-paclitaxel 降低了过敏反应发生率及严重骨髓抑制的发生率，增加了胃肠道反应及外周神经毒性发生率，胃肠道不良反应可通过服用胃复安、格拉司琼等缓解，根据《妇瘤紫杉类药物专家共识》[27]推荐，神经毒性不良反应通过使用谷胱甘肽、钙镁合剂、钠离子通道阻滞剂（卡马西平）、氨磷汀（阿米斯汀）和度洛西汀等药物可缓解。McGuire 等[17]和Alberts 等[18]在研究中还发现，将紫杉醇类药物剂量进行调整后，骨髓抑制等不良反应得到改善，证实紫杉醇类药物引起的不良反应为剂量限制型，建议临床在其后续应用中可通过调整药物剂量以尽量减少严重不良反应的发生。《妇瘤紫杉类药物专家共识》[27]推荐一旦发生骨髓抑制不良反应，应按照相关指南[28]进行处理，按不良反应级别对紫杉醇进行减量，根据患者情况必要时可输注成分血或全血、预防或治疗性使用抗生素等。总之，Nab-paclitaxel 的毒性反应无增加，重度不良反应反而有所下降。

4 结语与展望

NACT 分为动脉插管介入方式化疗（intra-arterial chemotherapy，IAC）和静脉全身化疗（intravenous chemotherapy，IVC）2 种途径。IVC 是指在手术或放疗前通过静脉给药缩小肿瘤体积和增加放疗敏感性[29]。IAC 是指在手术或放疗前，采用动脉穿刺的方式，在宫颈癌患者两侧的子宫动脉上端或者其他的癌灶供血动脉处插入专用的导管，造影后确认肿瘤部位及主要供血动脉，再注入化疗药物，然后使用明胶海绵栓塞子宫动脉及肿瘤供血动脉，进行新辅助化疗，减少了肝脏首过消除效应，使肿瘤组织内化疗药物浓度更高，更好地实现缩小肿瘤体积、降低肿瘤临床分期的效果[22，30-31]。目前，IVC 在临床的应用最为广泛，效果亦较显著。近年Zhao 等[32]、黄悦来等[33]、张留苗等[31]对IAC 治疗宫颈癌的疗效进行了深入研究，结果显示IAC 组疗效（疾病缓解率分别为66.35%、84.31%、88.0%）优于IVC 组（疾病缓解率分别为60.81%、66.67%、70.0%），且可更高效地抑制VEGF。经上文介绍，Nab-paclitaxel 的抗瘤效果及对VEGF 的抑制作用显著优于溶剂型紫杉醇，现宫颈癌经动脉介入NACT 方案主要为紫杉醇+卡铂，Nabpaclitaxel 是否可用于宫颈癌经动脉介入NACT 以提高药物抗肿瘤效果，减少全身不良反应，进一步改善患者预后，有待进一步研究。此外，Nab-paclitaxel 因无需化疗前抗过敏预处理，且输注时间短（约30 min），使得总体化疗时间显著缩短、日间化疗成为可能，依从性好的患者可实现当晨入院、治疗后当日出院，从而提高患者生活质量、就医体验，也可使病床周转率及医疗资源利用率得到提升。

综上所述，Nab-paclitaxel 是宫颈癌NACT 中的一种新型药物，其治疗效果优于溶剂型紫杉醇，可更大程度地缩小肿瘤体积，“降低”肿瘤FIGO 分期，从而提高肿瘤切除率，缩短手术时间、减少术中出血及并发症，降低肿瘤近期复发率，改善短期预后。其过敏相关不良反应及重度骨髓抑制发生率相对降低。目前Nab-paclitaxel 主要应用于宫颈癌经静脉介入NACT，疗效有待临床医师进一步研究。