辅助生殖技术对卵巢恶性和交界性肿瘤致病风险的研究进展

王霞，朱姝，张会媛，徐炜，王秀丽

辅助生殖技术（assisted reproductive technology，ART）中应用的卵巢刺激药物在理论上有诱发恶性肿瘤的风险，尤其是雌激素依赖性肿瘤[1]。国外学者在20 世纪90 年代早期就已经关注到了ART 与女性恶性肿瘤之间的相关性，并对此进行了持续的随访研究[2-4]。这方面的研究存在以下难点：①与不孕相伴随存在的子宫内膜异位症、排卵障碍和未产等本身就是恶性肿瘤的高危因素，探究是ART 技术还是这些伴随因素导致恶性肿瘤的发生比较困难；②ART 之后发生的恶性肿瘤病例为少数，且这些患者多在ART 之后数年才发病，要验证两者之间的相关性比较困难；③由于疾病结局发生率低，多数研究都是病例对照研究或队列研究，存在着选择偏倚或回忆偏倚；④早期的研究或多或少存在随访时间短、对照组选择不恰当、不孕处理不规范等因素。近年来，一些学者通过较好的研究设计、长期的随访、明确不孕类型和辅助生殖方案、选择合适的对照组、对患癌高风险个体单独评价等措施取得了较好的研究结果。现综合分析1990 年1 月—2020 年6 月在Pubmed、EMBASE 和Cochrane Library 上发表的有关ART 与卵巢恶性和（或）交界性肿瘤相关性的临床研究共42 项，系统性阐述ART 及不同的促排卵药物对卵巢恶性肿瘤和交界性卵巢肿瘤（borderline ovarian tumors，BOT）的致病风险。

1 ART 对卵巢恶性肿瘤和BOT 的致病风险

ART 中的卵巢刺激药物会引起超生理剂量的雌激素水平和卵巢细胞的过度增殖，反复的排卵或穿刺取卵会导致卵巢组织不断经历损伤和修复的过程。在此过程中，卵巢上皮细胞可能发生突变或使已发生突变的细胞增多，这些因素在理论上均具有诱发卵巢恶性肿瘤的风险[5]。1990 年1 月—2020 年6 月发表的有关ART 与卵巢恶性肿瘤和BOT 相关性的临床研究主要有42 项（队列研究30 项，病例对照研究12 项）。虽然多数研究（27/42，64.3%）均认为ART并不增加卵巢恶性肿瘤和BOT 的致病风险（见表1），但也有15 项研究（其中队列研究13 项，病例对照研究2 项；15/42，35.7%）发现，ART 对卵巢恶性肿瘤和（或）BOT 有潜在的致病风险（见表2）。

表1 ART 不增加卵巢恶性肿瘤或BOT 发病风险的研究

表2 ART 增加卵巢恶性肿瘤或BOT 发病风险的研究

1.1 20 世纪90 年代的研究 1992 年，Whittemore等[33]和Harris 等[34]对美国12 项病例对照研究进行了综合分析，2 篇文献的纳入人群分别为1956 年—1986 年确诊的卵巢癌患者2 197 例、对照组8 893 例和1974—1986 年的BOT 患者327 例、对照组4 144 例，根据分析结果首次提出ART 存在导致卵巢癌和BOT 的风险。1994 年，Rossing 等[35]进行了一项队列研究，对美国1974—1985 年3 837 例不孕女性平均随访6.9 年，发现有11 例患卵巢癌或BOT[预期值为4.4 例，标准化发病率（SIR）=2.5，95%CI：1.3～4.5]，由此提出ART 增加了卵巢癌和BOT 的发病风险。1996 年，Shushan 等[36]对以色列1990 年1 月—1993年12 月确诊的164 例卵巢癌患者、36 例BOT 患者和408 例对照者进行的病例对照研究结果显示，促排卵药物增加了卵巢癌和BOT 的发病风险（OR 分别为1.78 和3.52）。

1.2 2000—2014 年的研究 进入21 世纪后，有关ART 与卵巢恶性或交界性肿瘤相关性的研究明显增多。2003 年，Lerner-Geva 等[37]对以色列在1984—1992年进行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）助孕的1 082 例患者进行了队列研究，平均随访了6.5 年，发现21 例确诊恶性肿瘤（预期值为11 例，SIR=1.91，95%CI：1.18～2.91），其中乳腺癌5 例，卵巢癌3 例，宫颈癌3 例，其他恶性肿瘤10 例。因此该研究认为IVF 增加了女性患恶性肿瘤（包括卵巢癌）的风险。2009 年，Sanner 等[38]对瑞典1961—1975 年2 768 例不孕患者进行平均33 年的随访，其中1 153 例患者有克罗米芬（clomiphene，CC）和（或）促性腺激素（gonadotropin，Gn）治疗史，结果显示，与正常人群相比，不孕患者的总体卵巢癌风险未增加，但BOT 风险显著增加（SIR=3.61，95%CI：1.45～7.44）。2011 年，van Leeuwen 等[39]进行了一项队列研究，对1983—1995 年荷兰接受IVF 助孕的19 146例患者平均随访14.7 年，对照组为6 006 例未接受IVF 的不孕患者，结果显示，与普通人群相比，IVF 组BOT 风险增加（SIR=1.76，95%CI：1.16～2.56），卵巢癌风险未增加。但是随着IVF 次数的增多（≥2 次），15 年后卵巢癌风险增加（SIR=3.54，95%CI：1.62～6.72）。接受IVF 助孕的不孕女性与未行IVF 处理的不孕女性相比，卵巢癌和BOT 风险均明显增加（HR分别为2.14 和4.23）。2013 年，Stewart 等[40]的队列研究结果也显示IVF 增加了BOT 的发病风险，该研究对1982—2002 年澳大利亚21 639 例不孕患者平均随访16.9 年，发现31 例患BOT，其中17 例有IVF 助孕史。与未行IVF 助孕的不孕患者相比，行IVF 助孕者的BOT 发生风险显著增加（HR=2.46，95%CI：1.20～5.04）。2013 年，Stewart 等[41]再次报道，对1982—2002年澳大利亚21 646 例不孕患者平均随访17 年发现，IVF 后已产者的卵巢癌发生率未见增加，但IVF后未产者的卵巢癌发生风险增加（HR=1.76，95%CI：0.74～4.16）。合并子宫内膜异位症的不孕患者进行IVF 后仍未产者，卵巢癌的发病风险增加至3 倍（HR=3.11，95%CI：1.13～8.57），高于已产者（HR=1.52，95%CI：0.34～6.75）。2013 年，Brinton 等[42]对1994 年9 月—2011 年6 月以色列87 403 例不孕患者进行了平均8.1 年的随访，最后确诊乳腺癌522 例，子宫内膜癌41 例，卵巢癌45 例，宫颈原位癌311 例，浸润性宫颈癌32 例。分析相关因素后发现，接受IVF助孕的不孕患者与健康对照女性相比，卵巢癌发生风险增加（HR=1.58，95%CI：0.75～3.29），尤其是当IVF≥4 次时，卵巢癌风险更高（HR=1.78，95%CI：0.76～4.13）。

1.3 2015 年及以后的研究 2015 年，Bjørnholt 等[43]对1963—2006 年丹麦96 545 例不孕患者平均随访11.3 年，发现142 例患BOT。卵巢刺激药物没有增加BOT 发病风险，但孕激素制剂类药物增加了BOT 风险（RR=1.82；95%CI：1.03～3.24），尤其是当应用孕激素＞4 个周期时，BOT 风险更高（RR=2.63；95%CI：1.04～6.64）。2016 年，Kessous 等[44]对1988—2013 年以色列106 031 例产妇（其中4 363 例有不孕治疗史）进行平均12 年的随访，与仅采用诱导排卵的不孕患者及无不孕史的产妇相比，有IVF 助孕史的不孕患者卵巢癌（HR=3.9，95%CI：1.2～12.6）和子宫内膜癌（HR=4.6，95%CI：1.4～14.9）的发病风险均增加。2017 年，Reigstad 等[45]对2000—2014 年挪威1 353 724 例育龄期女性进行了平均11 年的随访，其中ART 治疗后未产女性14 645 例，ART 后已产女性41 594 例。结果发现，ART 增加了已产和未产女性的卵巢癌风险（HR 分别为1.37 和2.49）。2018年Williams 等[46]的队列研究对1991—2020 年在英国行ART 治疗的255 786 例不孕患者进行平均8.8年的随访，结果发现291 例患原位乳腺癌（预期为253.3 例，SIR=1.15），405 例患卵巢癌（预期为291.8例，SIR=1.39），认为ART 增加了原位乳腺癌和卵巢癌发病风险，但未增加子宫内膜癌及浸润性乳腺癌发病风险。2019 年，Lundberg 等[47]对1982—2012 年在瑞典初次分娩的1 340 097 名产妇进行队列研究，其中不孕行ART 助孕史者38 025 例，有不孕史但未行ART 治疗者49 208 例，其余1 252 864 例产妇无不孕病史。平均随访9.5 年后确诊卵巢癌991 例，BOT 747 例。与无不孕病史的产妇相比，ART 增加了卵巢癌发病风险（HR=2.43，95%CI：1.73～3.42）和BOT 发病风险（HR=1.91，95%CI：1.27～2.86）。与有不孕史但未接受过ART 助孕的产妇相比，卵巢癌和BOT 发病风险也有增加（HR 分别为1.79 和1.48）。2019 年，丹麦Vassard 等[48]也进行了一项队列研究，对1994—2015 年58 472 例ART 助孕女性和625 330 例正常对照女性平均随访了9.7 年，结果发现，ART 增加具有不孕因素女性的卵巢癌风险（HR=1.36，95%CI：1.25～1.48），子宫内膜异位症合并不孕患者ART 后的卵巢癌风险最高（HR=3.78，95%CI：2.45～5.84）。

从以上研究可以看出，随着ART 技术的不断发展，2009 年以后的研究纳入的人群数量和随访时间都明显增加。1991—2014 年，有关ART 与卵巢癌和BOT 相关性的研究共32 项，其中只有9 项（28.12%）研究认为两者之间有相关性。2015 年至今这方面的研究共10 项，其中6 项（60.0%）研究认为ART 相关药物或技术增加了卵巢癌和（或）BOT 的发病风险。这提示在对ART 患者进行助孕治疗后，需要警惕并长期随访这部分患者发生卵巢癌或BOT 的风险。

2 辅助生殖药物对卵巢恶性肿瘤和BOT 的致病风险

ART 中常用的卵巢刺激药物有促性腺激素（gonadotropin，Gn）、氯米芬（clomiphene，CC）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）和促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormon，GnRH）类似物[5，49]。孕激素也是ART 的常用药物[50]。目前有21 项队列研究和8 项病例对照研究评价了ART 中使用的药物对卵巢癌的致病风险，其中有2 项研究同时评价了对BOT 的风险。

2.1 CC 7 项队列研究和6 项病例对照研究评价了CC 诱发卵巢癌的风险。6 项队列研究结果显示，与未使用CC 的不孕患者相比，CC 并不增加卵巢癌风险。一项队列研究报道使用CC 后未产不孕患者的卵巢癌发病风险轻度升高（HR=2.49，95%CI：1.30～4.78），采用CC 促排卵后已产者卵巢癌风险未见增加（HR=1.37，95%CI：0.64～2.96）[45]。一项病例对照研究纳入了11 例卵巢肿瘤患者（6 例卵巢癌，5 例BOT），结果发现CC 增加了卵巢肿瘤发病风险（SIR=2.5，95%CI：1.3～4.5），当CC 使用时间超过1 年时，卵巢肿瘤发病风险更高[35]。另一项病例对照研究纳入了11 例卵巢癌患者和18 例健康对照，结果显示CC 使卵巢癌风险轻度增加（OR=1.32，95%CI：0.57～3.01）[36]。瑞典的一项队列研究结果显示，与正常女性相比，ART 使不孕女性的BOT 风险增加至3.61 倍（SIR=3.61，95%CI：1.45～7.44）。排卵障碍女性采用CC 治疗后患BOT 的风险最高（SIR=7.47，95%CI：1.54～21.83）[38]。

2.2 Gn 8 项队列研究和5 项病例对照研究评价了Gn 诱发卵巢癌的风险。瑞典的一项队列研究显示，不孕女性无论是否具有排卵障碍，使用Gn 后卵巢癌风险均增加，其中不具有排卵障碍的女性卵巢癌发病风险增加至5.89 倍（SIR=5.89，95%CI：1.91～13.75），具有排卵障碍的不孕女性卵巢癌发病风险增加至5.28 倍（SIR=5.28，95%CI：1.70～16.47）[33]。以色列的一项病例对照研究显示，单用人绝经期促性腺激素（human menopausal gonadotropin，HMG）增加了卵巢癌的发病风险（OR=3.19，95%CI：0.86～11.82），更增加了BOT 的发病风险（OR=9.38，95%CI：1.66～52.08）[36]。

2.3 CC 与Gn 联合应用 4 项队列研究和5 项病例对照研究评价了CC 与Gn 联合应用诱发卵巢癌的风险。其中只有以色列的一项病例对照研究显示，CC 与Gn 联合应用时卵巢癌风险轻度增加（OR=1.92，95%CI：1.03～3.77）[36]。1 项队列研究和2 项病例对照研究评价了CC 与Gn 联合应用对BOT 的风险，研究结果均显示CC 与Gn 联合应用并未增加BOT 的致病风险[36，38，50]。

2.4 孕激素类药物 只有一项队列研究在分析中评价了孕激素对不孕女性卵巢癌的致病风险，结果并没有发现孕激素会增加卵巢癌风险[42]。但另一项队列研究结果显示，孕激素增加了BOT，尤其是浆液性BOT 的发病风险（RR=1.82，95%CI：1.03～3.24）。在ART 过程中当使用孕激素的时间超过4 个周期时发病风险更高（RR=2.63，95%CI：1.04～6.64）[43]。

2.5 GnRH 类似物 目前尚没有研究评价ART 中使用的GnRH 类似物对卵巢癌的致病风险。有一项队列研究分析了GnRH 类似物对BOT 的致病风险，结果显示，GnRH 类似物未增加BOT 发病风险[10]。

3 结语与展望

从人工授精技术开始，ART 用于治疗人类不孕症已有200 多年的历史。近40 多年来IVF-ET 技术的快速发展极大地推动了ART 技术在不孕症领域的广泛应用，成为人类发展史上非常重要的里程碑。全球现每100 名出生婴儿中至少就有1 例是依靠ART 获得的[2]。随着现代社会男、女性不孕症发病率的不断上升，这一数字将会继续增加。ART 为解决不孕不育的难题做出了巨大贡献，为广大患者和家庭带来了希望和幸福，对人类和社会具有积极作用[51-52]。但对于ART 诱发卵巢恶性或交界性肿瘤的潜在风险也需要引起警惕。目前，多数研究认为ART 并不增加卵巢癌和BOT 的致病风险，但也有部分研究认为ART 存在着诱发卵巢癌或BOT 的潜在风险，尤其是2015 年以来的研究对此多呈肯定态度。由于辅助生殖的特殊性，ART 与恶性肿瘤之间的研究难以开展双盲随机对照研究，目前所得到的均为病例对照研究和队列研究结果。对于ART 与卵巢癌和BOT之间的相关性，还需要长期、大样本的随访和评估。基于目前研究得到的结论，在广泛开展ART 工作时建议做到以下几点：①对不孕患者在ART 前进行全面的身体健康检查，必要时包括胃、肠镜等检查；②尽量选择低剂量最优化的促排卵方案；③ART 之后无论是否成功妊娠和生育，都需要对这部分女性进行长期的随访和观察，嘱咐其定期进行全面的身体健康检查。