双胎输血综合征的预测和诊治进展

赵晓敏，陈叙

单卵双胎妊娠的发生率为1/250，其中3/4 的情况下为单绒毛膜双胎（monochorionic diamniotic twin）。双胎围生儿死亡率比单胎妊娠高7 倍，而单绒毛膜双胎的不良妊娠结局则明显高于双绒毛膜双胎[1]，单绒毛膜双胎最常见的并发症是双胎输血综合征（twintwin transfusion syndrome，TTTS），也是导致围生儿死亡的主要原因，因此对单绒毛膜双胎的产前监测与管理至关重要，现对TTTS 的预测、治疗、预后等最新进展进行综述。

1 发病机制

TTTS 是单绒毛膜双胎最严重的并发症之一，发生率约为9%～15%。主要表现为一胎儿羊水过少，最大羊水池深度（maximum vertical pool，MVP）＜2 cm，而一胎儿羊水过多（MVP＞8 cm）。尽管TTTS 的病理生理学尚未完全明确，但其发生的解剖学基础是双胎在胎盘内存在血管之间的吻合，实际上每个单绒毛膜妊娠中都存在血管吻合，但是并不是每个单绒毛膜双胎都会发展为TTTS[2]。单绒毛膜胎盘中有3 种主要的吻合口：静-静脉、动-动脉和动-静脉。动-静脉吻合在单绒毛膜双胎胎盘的吻合率达90%～95%，动-动脉为85%～90%，静-静脉为15%～20%。动-动脉和静-静脉吻合都是胎盘表面的直接连接。而动-静脉吻合中，当血管本身位于胎盘表面时，实际的吻合连接却发生在胎盘子叶深处。动-静脉吻合可能导致从一个胎儿到另一个胎儿血液的单向流动，如果没有补偿，可能会导致双胞胎之间的血容量不平衡，使供血胎儿出现低血容量和贫血，伴有少尿和羊水过少。而受血胎儿则出现高血容量和多细胞，伴有多尿和羊水过多。而动-动脉吻合允许血液的双向流动，以补偿由动-静脉吻合引起的双胞胎间血容量的任何不平衡，从而防止TTTS 的发展或降低其严重程度[3-4]。除胎盘因素外，似乎还有其他因素，例如双胞胎中肾素-血管紧张素系统的复杂相互作用参与了TTTS 的发展[5]。

2 TTTS 的预测

2.1 颈透明带（nuchal translucency，NT）差异 增厚的NT 差异可有效预测TTTS，TTTS 的血流动力学改变早在孕11～14 周即可通过超声检测到，主要表现为受血儿NT 增加及两胎儿间NT 值差异。Mogra等[6]认为NT 不一致是TTTS 的最佳预测特征[受试者工作特征曲线下面积（AUC）=0.79，95%CI：0.58～0.99]。Stagnati 等[7]总结了包括1 087 例单绒毛膜双胎妊娠在内的7 项研究的结果，这些研究以各种方式定义了NT 的差异：＞10%，＞20%或差异＞0.5 或0.6 mm。在单绒毛膜双胎中，有128 例发展为TTTS，荟萃分析表明，NT 差异＞20%和NT＞第95 百分位数与TTTS 的发展有关：NT 差异＞20%阳性似然比为1.92，阴性似然比为0.65，NT＞95%阳性似然比为2.63，阴性似然比为0.85。

2.2 胎儿顶臀长（crowm-rump length，CRL）差异 CRL 差异定义为两胎儿CRL 差异＞10%或≥10 mm。CRL 差异预测TTTS 的准确性非常低，Mogra等[6]认为CRL 对TTTS 无预测价值。另一项综合了13 项研究的荟萃研究显示，CRL 差异预测TTTS 的准确性非常低，其敏感度仅为15.9%，但特异度较高，为91.1%；妊娠早期单绒毛膜双胎间CRL 差异是产前预测胎儿生长受限的独立预后因素，且与胎死宫内不良预后有关[7]。

2.3 静脉导管（ductus venosus，DV）异常 妊娠早期DV 逆流是TTTS 最有力的预测因素。正常静脉导管在整个心动周期中保持前向血流，心房收缩期无反向血流是其典型特征。静脉导管A 波反向多由于右心房压力增高导致右心房与脐静脉间压力差异变化所致[8]。TTTS 早期，受血儿血容量增加，心室顺应性降低，心房收缩期代偿性收缩亢进，导致血流动力学变化，出现A 波反向。DV 逆流对TTTS 预测的敏感度为50%，特异度为87.5%[7]。文献报道至少一胎静脉导管A 波血流频谱异常时，发生TTTS 的相对危险度为11.86；双胎NT 差异＞0.6 mm 且至少一胎静脉导管异常时，发生TTTS 的相对危险度为21[9]。

2.4 其他指标 ①胎盘生长因子（placental growth factor，PlGF）、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、可溶性血管内皮生长因子受体1（soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1）、可溶性内皮糖蛋白（soluble endoglin，sEng）、sFlt-1/PlGF 比值。血管生成是由已有血管生成的新血管，是建立功能正常的胎盘的关键部分。正常的胎盘生理性血管生成取决于生长促进因子（VEGF）和胎盘来源的生长因子（PlGF）与生长抑制因子（sFlt-1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng）。长期以来，学者们一直强调血管生成失调是导致胎盘起源疾病（如子痫前期、胎儿生长受限和胎盘早剥）的主要原因。Chon 等[10]研究报道TTTS 患者显示出抗血管生成状态，其中sFlt-1、sEng、sFlt-1/PlGF 比值显著升高，而PlGF 较低，从而证实了TTTS 的抗血管生成状态。②胎盘动-动脉吻合。胎盘动-动脉吻合具有最大的潜在的代偿功能，对TTTS 有保护作用。超声多普勒检测胎盘表面是否存在动-动脉吻合血管可预测TTTS 的发生及其严重程度。研究表明，存在动-动脉吻合者，TTTS 发生率为15%，而缺乏者TTTS 的发生率为61%（OR=8.6）。反之，25%～30% TTTS 的胎盘存在动-动脉吻合，TTTS 患者中存在动-动脉吻合者的预后较缺乏者好[11]。将动-动脉吻合缺乏作为预测TTTS 指标的问题是有时很难确定动-动脉吻合是真的缺乏还是没有检测到，因此需要良好的超声技术和经验，具有技术局限性。

3 TTTS 的诊断和分期

3.1 诊断 TTTS 主要通过超声诊断，及时而准确的诊断对于围生期结局至关重要。严重的羊水异常是TTTS 诊断的金标准，定义为妊娠20 周前受血儿MVP＞8 cm，妊娠20 周后＞10 cm；而供血儿羊水过少，MVP＜2 cm[3]。然而，2017 年Khalil 等[12]建议在妊娠18 周之前修改TTTS 的诊断标准，因为Dekoninck等[13]通过检测从妊娠初期到分娩前单绒毛膜双胞胎中羊水的体积发现，MVP 在妊娠16～17 周时，6 cm位于第90 百分位数，而7 cm 位于第97.5 百分位数。因此，在妊娠18 周之前MVP 为6 cm 可能比8 cm更敏感。

3.2 分期 目前最常用的TTTS 分期方法仍然是1999 年发布的Quintero 分期系统[14]，见表1。虽然Quintero 分期系统存在一些局限性，比如即使在Ⅰ期或Ⅱ期仍可能出现胎儿心功能异常的表现[15]，但是，从临床的角度来看，Quintero 分期系统仍得到了广泛使用，有时TTTS 病情并非按Ⅰ～Ⅴ的顺序发展，而呈跳跃式发展。胎儿宫内死亡也可能发生在Ⅰ期，而不会发展到更晚期。

表1 TTTS 的Quinteros 分期[14]

4 TTTS 的治疗

4.1 期待治疗 适用于TTTS Ⅰ期，文献报道，TTTSⅠ期妊娠妇女采用期待治疗，有55%～70%的妊娠妇女保持稳定或消退，一项系统性回顾和荟萃分析表明，如果采用期待方法，则从Ⅰ期到Ⅱ～Ⅴ期的进展发生率为27%，胎儿总体生存率为79%[3]。亦有文献报道TTTS Ⅰ期妊娠妇女采用期待治疗后有3/4 可保持稳定或消退，围生儿存活率为86%[16]。因此，许多胎儿医学中心对TTTS Ⅰ期妊娠妇女采取保守的管理和密切的监测，以避免不必要的干预。

4.2 胎儿镜胎盘血管交通支激光凝固术 有Ⅰ级证据表明激光凝固术是TTTS Ⅱ～Ⅳ期最好的治疗方式。一项纳入了34 项研究的系统评价显示，与羊膜腔引流相比，激光治疗后双胎的存活率从35%提高到65%，至少双胎之一胎儿的存活率从70%提高到88%[17]。对于TTTS Ⅱ～Ⅳ期，胎儿镜激光治疗术是首选治疗方法，包括3 种手术方式：①非选择性血管交通支凝固术（NSLCPY），使用激光凝固全部通过两胎儿之间隔膜的血管；②选择性血管交通凝固术（selective laser coagulation of placental vessels，SLCPV），对经胎儿镜确定为双胎之间血管交通支的血管，根据其类型有序、依次进行激光凝固，首先是动脉-静脉交通支（供血儿动脉至受血儿静脉），然后是静脉-动脉交通支（供血儿静脉至受血儿动脉），最后是动脉-动脉交通支和静脉-静脉交通支；③Solomon 技术，在选择性血管交通支凝固术之上发展而来，在选择性血管凝固的基础上，对凝固点之间的胎盘区域进行连续线状激光凝固，并连接各个凝固点[18]。Bamberg 等[3]认为Solomon 技术明显优于其他两种方法，其基本原理是消融整个血管赤道并使裸眼看不到的残余吻合口的风险降到最低。一项随机对照研究将标准选择性激光凝固术与Solomon 技术进行了比较，结果显示标准选择性激光凝固术与Solomon 技术相比，激光后的双胎反向动脉灌注序列（twin reverse arterial perfusion sequence，TAPS）和TTTS 的复发率分别从16%和7%降低至3%和1%[4]。

4.3 羊水减量术 可作为TTTS Ⅱ期以上的一种治疗方法，但是不作为一线治疗，仅用于因各种原因无法进行激光手术时的一种选择，因为羊水减量术（特别是重复进行时）增加了早产的风险，并且不会改变疾病的自然病史。D′Antonio 等[19]进行的荟萃分析显示，羊水减量后胎儿存活率约为50%，与疾病发作的阶段和胎龄无关，但早产风险明显增加，且由此带来的后果更加复杂。

4.4 脐带闭塞术 通过射频消融或双极脐带电凝、脐带结扎来中断脐带血流减灭一胎儿的方法，当一个胎儿受到严重危害而分娩仍不可行时，为了提高另一胎儿存活率、改善围生结局，可以选择脐带闭塞术。应用指征应严格把控，除非有影像学证据表明胎儿受到严重损害，例如严重的心室肥大、胎儿生长受限或即将死亡，否则不应在早期TTTS 将脐带闭塞作为一线治疗[19]。

5 TTTS 的预后

严重的未经治疗的TTTS 死亡率极高，据报道在80%～100%之间[3]。胎死宫内通常归因于胎儿心脏衰竭。如果不进行治疗，早产或极早产会导致围生期死亡率升高。在活产的双胞胎中，很大一部分患有TTTS 的产后并发症，包括心脏和肾脏功能障碍以及多囊炎和贫血的并发症[20-22]。而神经系统并发症发生率也明显高于单胎妊娠。无TTTS 的单绒毛膜双胞胎中，严重神经系统发育异常的患病率为4%～8%。合并TTTS 的存活儿神经发育异常的风险增加。在广泛采用激光凝固术之前，TTTS 存活儿的神经系统发育异常的发生率在17%～42%之间[23]。即使在没有明显神经损伤的存活儿中，也可能会在发育方面发生一些细微的障碍，包括行为和社会情感问题，例如注意力问题和违反规则的行为。这些问题可能会对儿童的照料和教育产生重大影响。例如，过度活跃或不专心的行为可能会减少在教室里学习的机会，从而减少学习相应技能的机会。到目前为止，对胎儿镜激光手术治疗的TTTS 存活儿的随访资料较少[24]。van Klink 等[25]总结了1999—2016 年的13 项研究，报告了激光手术后的神经发育结果，结果显示，脑瘫发病率为3%～12%，神经发育障碍[脑瘫、严重的认知和（或）运动迟缓（＜2 SD）/失明和（或）耳聋]的发生率为4%～18%。Spruijt 等[26]研究了TTTS 激光治疗术后存活儿重度神经发育障碍（neurodevelopmental impairments，NDI）的发生率，主要对认知和运动发育进行评估，发现存活儿发生严重的NDI 的概率为3%～6%，低出生体质量和小于胎龄（small for gestational age，SGA）是认知评分较低的独立影响因素（均P＜0.01），严重的脑损伤与运动评分降低有关（P=0.012）。患有重度NDI 的儿童中有53%出生孕周≥32 周，并且有59%颅脑超声没有脑部损伤的证据。由此推测，低出生体质量、SGA 和脑损伤是神经发育不良的危险因素，且胎龄超过32 周或没有脑损伤均不能排除严重的NDI。

6 结语与展望

TTTS 的管理在21 世纪有了进一步的发展。胎盘注射的研究增进了学者们对胎盘病理生理的了解。胎儿镜下胎盘血管激光电凝被证明是治疗TTTS最好的选择，并且在过去的十年中取得了许多进步。但胎儿镜激光治疗仍然是一种侵入性手术，具有一些不可忽视的风险。未来研究的重点是预防并发症，例如医源性胎膜早破、继发性流产和早产，并寻找TTTS的无创治疗方法。高强度聚焦超声（high-intensity focused ultrasound，HIFU）已经用于双反向动脉灌注序列（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAP）。目前，已有HIFU 治疗TRAP 患者的病例报道，但病例数较少，保留胎儿死亡率较高。HIFU 治疗必要的先决条件是在手术前开发基于超声或磁共振成像（MRI）的所有血管吻合术的胎盘图，在此之前，灵活的微型胎儿镜可能会增加前壁胎盘中整个血管赤道可视化的机会，尤其是在吻合口靠近胎儿镜的位置的情况下[3]。TTTS 产前管理的进步也使存活率提高，出生时胎龄增加，新生儿脑损伤的发生率降低以及严重的长期神经发育障碍的减少。