左侧乳腺癌保乳术后两种不同化疗方案后序贯大分割放疗的心脏损伤临床研究

龚奎玉，邓立勇，何君（长沙市中心医院肿瘤科，长沙 410004）

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率一直呈上升趋势，最近世界卫生组织国际癌症研究机构发布了2020年全球最新癌症负担数据，全球乳腺癌新发病例高达226 万，成为全球第一大癌症。近年来，随着乳腺癌早筛普查及医疗水平的不断提高，早期乳腺癌患者越来越多保乳术＋术后化、放疗成为早期乳腺癌的标准治疗方案。随着乳腺癌患者生存期的明显改善，化疗后续贯放疗导致的心血管并发症逐渐增多，蒽环类和紫杉类药物是乳腺癌术后化疗方案的基本药物，尤其是使用蒽环类药物后对心脏的损伤，加上胸部放射治疗时心脏不可避免地受到射线的照射，尤其是左侧乳腺癌，发生心血管并发症更多见。本研究通过观察两组患者化疗后序贯大分割放疗，6 个月后的心电图（ECG）、肌钙蛋白（cTNI）、脑利那肽（BNP)、心肌酶谱、心脏彩超（UCG）的变化，分析两组化疗方案序贯大分割放疗后心脏损伤的情况，为我国乳腺癌保乳术后患者选择最佳化疗及放疗模式提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集长沙市中心医院肿瘤科2018年1月至2020年4月共62 例女性左侧乳腺癌保乳术后患者为研究对象，年龄27～66岁，中位年龄45岁。所有患者均行左侧乳腺癌保乳术，随机分为A 组（EC-T）和B 组（TEC）两种化疗方案，每组31例。纳入标准：① 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤1 分；② 左侧乳腺癌均行保乳术，术后经病理确诊为乳腺癌，免疫组化确定人类表皮生长因子受体2（HER-2）（－）或荧光原位杂交（FISH）确认HER-2（－）；③ 既往无化、放疗病史；④ 化、放疗前ECG、cTNI、BNP、心肌酶谱、UCG 均正常。排除标准：严重心脏病病史。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 放化疗方法

化疗：A 组（EC-T）术后以EC 序贯辅T 助化疗，患者先使用表柔比星（E）90 mg·m－2和环磷酰 胺（C）600 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4；4 周 后再序贯应用多西他赛（T）100 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4。B 组（TEC）术后予以多西他赛75 mg·m－2、表柔比星90 mg·m－2、环磷酰胺500 mg·m－2，d1，1/21 d×4。

大分割放疗：患者仰卧位，头膜＋体膜固定，用西门子螺旋CT 在患者平静呼吸下进行扫描，扫描范围为颈2 至乳腺皱襞下3 cm，扫描层厚5 mm，应用Pinnacle 治疗计划系统勾画左侧全乳PTV 以及瘤床PTV±左锁骨上下区PTV，以及危及器官（心脏、冠状动脉、肺、脊髓、右侧乳腺）。处方剂量为：全乳40.5 Gy/15f，瘤床区域补量10 Gy/5f；危及器官剂量要求：同侧肺V20 ＜25%，双 肺V20 ＜15%， 心 脏V20 ＜20%， 心 脏V30 ＜10%。 放疗完成后6个月进行ECG、cTNI、BNP、心肌酶谱、UCG 检查。正常参考值：cTNI 为0 ～0.026 ng·mL－1，BNP 为0 ～100 pg·mL－1；心肌酶谱各项指标的正常参考值分别为：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）为13 ～35 U·L－1、乳酸脱氢酶（LDH）为120 ～250 U·L－1、肌酸激酶（CK）为40 ～200 U·L－1、肌酸激酶同工酶（CK-MB）为0 ～25 U·L－1。

1.3 评价标准

根据2017年制订的CTCAE 5.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0） 版本对放射性心脏损伤（RIHD）的分级标准进行评价，化疗开始至放疗后6 个月开始评价，其中本研究对≥1 级的RIHD 进行分析。

1.4 统计学方法

使用SPSS 23.0 统计学软件进行数据处理和分析。计量资料结果用±s表示，组间计量资料比较采用独立样本t检验。计数资料用率表示，采用卡方检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 化、放疗后6 个月两组患者ECG 异常率、cTNI、BNP、心肌酶谱、UCG 参数对比

A 组出现3 例异常ECG，异常率为9.68%，B组出现10 例异常ECG，异常率为32.26%，差异有统计学意义（P＝0.029）；B 组患者BNP 值较A 组偏高（P＜0.05），但两组BNP 值均在正常范围；两组患者的cTNI、心肌酶谱、UCG 参数[左室射血分数（LVEF）、左室缩短率（LVFS）]的差异均无统计学意义（P＞0.05）；患者无明显症状及体征，患者ECG 异常以及BNP 数值偏高均提示有早期心脏损伤。结果见表1。

3 讨论

3.1 早期乳腺癌综合治疗常用模式

随着对乳腺癌研究的不断深入，以及女性对外观形体、生活质量的要求不断提高，保留乳腺的保乳术受到越来越多医师及患者的青睐。研究表明，早期乳腺癌保乳术后联合化、放疗，可以获得与改良根治术后相似的局部控制率和生存率[1-2]；保乳术后EC-T和TEC 两种辅助化疗方案，完成化疗后予以大分割放疗模式，是目前乳腺癌综合治疗的常用模式之一。

表1 患者放疗后6 个月ECG、cTNI、BNP、心肌酶谱及UCG 参数情况对比(n ＝31)Tab 1 ECG，cTNI，BNP，myocardial enzyme spectrum and UCG parameters of patients after 6 months radiotherapy (n ＝31)

3.2 乳腺癌术后放化疗后心脏损伤相关因素

但是无论是化疗还是放疗，对于心脏的毒性不可忽视。尤其是左侧乳腺癌术后的化、放疗后对于心脏的损伤。一项纳入18 540 例乳腺癌的研究中，存在传统心血管危险因素的患者放化疗后5年的心脏毒性发生率为8.9%[3]。对于左侧乳腺癌与心脏损伤的关系，考虑与以下因素相关：① 心脏的解剖关系，左侧乳腺癌术后胸壁照射，照射野与心脏距离很近，心脏的射线受量远远大于右侧乳腺癌术后胸壁照射；② 患者合并心血管疾病史，如冠心病、心肌病、心律失常、心脏瓣膜病以及心功能不全等[4-6]；③ 既往有致心脏毒性治疗史，如既往接受蒽环或紫杉类等药物治疗以及既往纵膈放疗史等[4，6]。ECG 是早期发现心脏损伤的检查方法；BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌，与左心室功能密切相关，陈情等[7]研究显示放疗后BNP 水平升高对于RIDH 的诊断有一定的参考意义。cTNI、心肌酶谱对检测心脏损伤具有较高的灵敏度，且特异性较高；UCG 参数能显示心脏血流动力学变化，均有助于心脏损伤的诊断。本文比较两种化疗方案序贯大分割放疗，6 个月后进行ECG、cTNI、BNP、心肌酶谱、UCG 检查，比较两组心脏损伤情况，结果表明采用EC-T 化疗后序贯大分割放疗这种模式具有降低心脏损伤的优势。

3.3 乳腺癌化疗药物导致心脏毒性的机制

化疗广泛适用于各种浸润性乳腺癌或伴临床转移患者的辅助治疗，是消除术中残余和血源性转移的全身散在癌细胞的有效手段[8]。蒽环类和紫杉类化疗药物是乳腺癌辅助化疗的基石药物，EC-T 及TEC 这两种化疗方案均为指南推荐方案，在乳腺癌治疗中应用广泛，覆盖了术前新辅助、术后辅助和复发转移后等多个治疗阶段。蒽环类药物主要包括阿霉素和表阿霉素等，心脏毒性是其应用的主要限制因素[9-14]。导致心脏毒性主要的机制是蒽环类药物的蒽醌环在氧化还原作用下螯合铁离子后产生大量氧自由基，这些氧自由基可在心肌的细胞质、线粒体和肌质网中促进氧化还原反应，导致细胞膜脂质过氧化、线粒体 DNA 损伤和肌质网钙处理受损，心肌细胞变性，导致心肌损伤，引起心肌细胞水肿和纤维化；同时蒽环类药物可以使心肌细胞凋亡增加[15]。此外它还可通过与拓扑异构酶2β结合形成复合物使心肌细胞死亡[16-17]。表阿霉素作为治疗方案，限定的终身累积剂量为1000 mg·m－2，既往用过阿霉素时，则表阿霉素不得超过800 mg·m－2。紫杉醇是一种微管蛋白抑制剂，在联合化疗方案中同样占有重要地位，其引起的心脏毒性主要表现为心律失常和缺血事件[18-19]。紫杉醇与微管结合使微管失活，抑制细胞分裂，达到抗肿瘤作用[20]。研究还发现紫杉醇对心肌细胞膜钙泵具有抑制作用，导致钙积聚，造成心律失常和心肌损害[21]。这两类药物对心脏具有损伤，而且存在剂量依赖性。国内相关研究证实了乳腺癌术后应用EC-T 方案相比于TEC 方案疗效相似，但血液系统毒性较低，而在心脏毒性方面相比较，EC-T 方案相比于TEC 方案有心脏毒性减低的报道[22-23]，但研究不多。

3.4 研究结果分析

本研究中，EC-T 方案较TEC 联合用药的方案疗程长，但对于心脏损伤保护更好。分析原因可能为：第一，序贯用药可以充分发挥各种药物的优势，获得更长期的肿瘤抑制效果，减少肿瘤耐药细胞的形成与再增殖，从而提高抗肿瘤效果，更好地预防术后转移和复发[24]；第二，两种化疗药物对心脏均有毒性，序贯用药可以避免联合足量用药增加细胞不良反应，有利于减少药物不良反应，提高患者耐受，保证疗程顺利完成。本研究只是在临床治疗中的对比，病例数较少，追踪时间较短，在有限的病例中发现EC-T 组的ECG 异常率及BNP 对比TEC 组差异有统计学意义，对于长期的心脏损伤，还需要更大规模的临床随机对照试验，以及更长的随访。

3.5 结论

本研究结果显示左侧乳腺癌保乳术后EC-T化疗序贯大分割放疗模式，减少了心脏损伤风险，可在临床上广泛使用。随着精准放疗技术的不断发展，大分割放疗模式改变了传统的常规分割照射模式，增加每次放疗剂量，减少放疗次数，缩短放疗疗程，尤其对于左侧乳腺癌患者，可明显降低心脏的放射毒性，进一步改善患者的生存质量[25]。本研究通过EC-T 化疗序贯大分割放疗，进一步降低左侧乳腺癌放疗后给心脏带来的损伤。