小儿荆杏止咳颗粒治疗小儿急性支气管炎风寒化热证的Ⅱ期临床试验

韩新民，王雪峰，宋丽君，向希雄，魏小维，王俊宏（.江苏省中医院儿科，南京 009；.辽宁中医药大学附属医院儿科，沈阳 00；.吉林大学第一医院儿科，长春 00；.湖北省中医院儿科，武汉 00；.天津中医药大学第一附属医院儿科，天津 009；.北京中医药大学东直门医院儿科，北京 00700）

外感咳嗽是中医儿科常见、多发的肺系病证，主要包括西医的急性支气管炎，是儿科常见、多发的呼吸道疾病，如不及时治疗控制，可迁延数周甚至数月不愈，不同程度地影响患儿的生活与学习。西医治疗该病以对症处理为主，中医历代积累了十分丰富的经验及理论认识，亦有较多的名方和中成药制剂。然小儿外感咳嗽，虽以风寒、风热之证为常见，但由于小儿“稚阴稚阳”及“易寒易热”等生理病理特点，外感风寒之证，常风寒之邪未解化热之象已见，即成风寒化热亦称寒包热郁之证[1]，目前治疗此证的中药复方制剂尚不多见。

小儿荆杏止咳颗粒为湖南方盛制药股份有限公司研制开发用于治疗小儿外感咳嗽（急性支气管炎）风寒化热证的中药六类新药，于2019年12月16日获国家药品监督管理局药品注册批件，截止2019年底，近10年获批上市的儿科中成药仅5 个，小儿荆杏止咳颗粒为其中之一。本项试验自2009年1月启动，各研究单位、统计专家及申办单位就本品的临床试验方案进行了讨论，并最终确立了分层区组随机、双盲双模拟、剂量平行对照、多中心临床试验方案。于2009年5月6日通过江苏省中医院伦理委员会审核，历时1年多，至2010年7月结束。为产品上市后临床应用提供数据参考，更好地满足临床应用的需求，现将该药Ⅱ期临床研究数据结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 试验设计

本试验为随机、双盲、平行对照、多中心Ⅱ期临床研究。借助SAS 统计分析系统产生受试者所接受处理（极低剂量组，中剂量组，高剂量组）的随机安排，即列出流水号进行分配（随机化方案）。每一中心分配相互衔接的连续编码药物。

该研究经组长单位江苏省中医院伦理委员会批准（2009NL-020-01、2009NL-020-02、2009NL-020-03），其余5 家参研单位认可组长单位的伦理批件。各中心临床试验开展前受试者均充分知情（3 ～6 岁受试者为家长知情，6 ～14 岁的受试者为家长和患儿一起知情），监护人（监护人和受试者）自愿签署知情同意书[2]。

1.2 临床资料

2009年1月至2010年7月期 间由6 家 国家药物临床试验机构协同完成该试验，分别为江苏省中医院、北京中医药大学东直门医院、湖北省中医院、辽宁中医药大学附属医院、天津中医药大学第一附属医院、吉林大学第一医院。按随机化的原则共计入组235 例小儿急性支气管炎风寒化热证的受试者。每组受试者人口学资料如性别、年龄、身高、体质量等差异均无统计学意义（P＞0.05），具有较好的可比性。每组受试者治疗前的主要临床体征（咳嗽、咳痰、肺部听诊）及支气管炎病程差异均无统计学意义（见表1）。

表1 治疗前支气管炎病程及主要体征分级情况表Tab 1 Courses and main symptoms of bronchitis before the treatment

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准 参照中华医学会编著的《临床诊疗指南·小儿内科分册》（第1 版）制订[3]。①症状：以咳嗽为主症。发病可急可慢，大多先有上呼吸道感染症状，逐渐出现明显的咳嗽。轻者无明显病容，重者可有发热、头痛、乏力、纳差、精神萎靡等，也可伴有腹痛、呕吐、腹泻等消化道症状。② 体征：肺部呼吸音粗，可闻及干、湿啰音，以不固定的中等湿啰音为主，咳嗽或体位变化后可减少或消失。③ 实验室检查：外周血常规检查，白细胞数正常或偏低，继发细菌感染者可升高。胸部X 线检查多阴性或仅见两肺纹理增粗、紊乱。

1.3.2 中医证候 参照韩新民主编的《全国高等中医药院校规划教材·中医儿科学》（高等教育出版社2008年第1 版）中的“咳嗽”分证论治制订[4]。

风寒化热证：咳嗽，咳痰质黏或稀薄，色白或黄，鼻塞，流清涕或浊涕，咽痒或咽红、咽痛，口渴或不渴，可伴有发热，恶寒或恶风，头痛，纳差，精神萎靡，舌淡红或红，苔薄白或薄黄，脉浮或浮数。

具备咳嗽主症及其他2 项以上（包括2 项）症状，并结合舌、脉即可辨为本证。

此证型当与风寒咳嗽、风热咳嗽鉴别。三者都可见咳嗽、咳痰、鼻塞流涕、发热头痛等症状，但风寒咳嗽之风寒之邪并未入里化热，故以咽痒而咳，痰质稀薄、无黄黏痰，流清涕等为特点。而风热咳嗽并无风寒犯表之征，无恶寒咽痒，以发热恶风、咳嗽不爽，痰黄黏稠，不易咳出为特点。风寒化热之咳嗽外有风寒犯肺之征，如恶寒恶风、发热、咽痒咳嗽等，内有肺经郁热之象，如痰黄黏稠、难以咳出，口渴咽痛等。

1.4 纳入标准

① 符合西医小儿急性支气管炎的诊断标准；② 符合中医咳嗽风寒化热证的辨证标准；③年龄3 ～14 岁，男女不限；④ 支气管炎病程在48 h 以内（注意排除上感病程）。⑤ 知情同意，志愿受试，并签署知情同愿书。凡符合上述5 项标准者，可纳入试验病例。

1.5 排除标准

① 内伤咳嗽者；② 有咳嗽症状的其他疾病，如急性上呼吸道感染、肺炎、百日咳等患儿；③ 血白细胞计数＞12×109·L－1；C 反应蛋白（CRP）＞10 mg·L－1；体温＞38.5℃；④ 具有严重的心、肝、肺、血液，或影响其生存的严重疾病；肾功能异常；⑤ 过敏体质者；⑥ 正在参加其他药物临床试验的患者；⑦ 根据研究者的判断、具有降低入组可能性或使入组复杂化的其他病变等易造成失访的情况。

1.6 治疗方案

试验药物为小儿荆杏止咳颗粒，由湖南方盛制药股份有限公司生产，批号：090401，规格：5 g/袋，每袋相当于生药18.33 g。本次试验设极低剂量组（1/20 药量，即每袋相当于生药0.9165 g）、中剂量组（1/2 药量，每袋相当于生药9.165 g）、高剂量组（1 倍药量，即每袋相当于生药18.33 g）。3 ～6 岁的患者，每次用量为1 袋，6 ～14 岁的患者，每次用量为2 袋；一日3 次，温开水冲服，5 d 为一疗程，于第6日记录疗效指标。

1.7 疗效评价标准[5]

1.7.1 疾病综合疗效评定标准 ① 痊愈：咳嗽、咳痰及肺部体征消失，体温恢复正常，其他临床症状基本消失，积分减少≥95%；② 显效：咳嗽、咳痰及肺部体征明显好转，体温恢复正常，其他临床症状基本消失或好转，积分减少≥70%且＜95%；③有效：咳嗽、咳痰及肺部体征好转，其他临床症状基本消失或好转，积分减少≥30%且＜70%；④无效：咳嗽、咳痰及肺部体征无明显变化或加重，其他临床症状多无改善或加重，积分减少＜30%。总有效率＝痊愈率＋显效率＋有效率。

1.7.2 中医证候疗效评定标准 ① 痊愈：症状、体征（肺部听诊除外）积分减少≥95%；② 显效：症状、体征（肺部听诊除外）积分减少≥70%且＜95%；③ 有效：症状、体征（肺部听诊除外）积分减少≥30%且＜70%；④ 无效：症状、体征（肺部听诊除外）积分减少＜30%。积分值＝（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分。

1.7.3 主要临床体征疗效 观察用药前后咳嗽、咳痰、肺部听诊的积分变化及改善情况，评价其疗效。症状体征量化分级标准如下：

咳嗽：① 无咳嗽，0 分；② 咳嗽少，咳嗽轻，2 分；③ 咳嗽阵作，4 分；④ 咳嗽频作，咳甚则吐，影响睡眠，6 分。咳痰：① 无痰，0 分；② 有痰，1 分。肺部听诊：① 呼吸音清，0 分；② 呼吸音粗，1 分；③ 偶闻干啰音或粗湿啰音，2 分；④ 闻及干啰音或粗湿啰音，3 分。

1.8 安全性评价指标

① 血、尿、大便常规；② 心电图、肝功能（ALT）、肾功能（BUN、Scr）；③ 不良事件类型、程度、发生率。

1.9 统计分析方法

采用SAS 9.13 统计软件，描述性统计分析，定性指标以频数表，百分率或构成比描述；定量指标以均数，标准差，或中位数，下四分位数（Q1），上四分位数（Q3），最小值，最大值描述。组间对比分析，定性资料采用卡方检验，Fisher 精确概率法，Wilcoxon 秩和检验，CMHχ2检验。定量资料符合正态分布用t检验（组间进行方差齐性检验，方差不齐时选用Satterthwaite 方法进行校正的t检验），不符合正态分布用Wilcoxon 秩和检验。假设检验统一使用双侧检验，给出检验统计量及其对应的P值，以P≤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 本次试验的完成情况

入组受试者235 例，极低、中、高剂量组分别入组数为79 例、78 例、78 例。因无治疗后疗效数据和安全性数据剔除2 例（极低剂量组），故纳入全分析集（FAS）的极低剂量组人数为77 例，所有入组的患者依从性良好。

2.2 疾病疗效综合评价

疾病疗效结果显示，小儿荆杏止咳颗粒极低、中、高剂量组总有效率分别为29.87%、88.46%、83.33%，中、高剂量组的疾病疗效显著优于极低剂量组，而中、高剂量组组间差异无统计学意义，见表2。

表2 疾病疗效及中医证候疗效综合评价[n(%)]Tab 2 Comprehensive evaluation of disease efficacy and TCM syndrome efficacy [n(%)]

2.3 中医证候疗效综合评价

中医证候疗效结果显示，小儿荆杏止咳颗粒极低、中、高剂量组总有效率分别为31.17%、89.74%、83.33%，中、高剂量组中医证候疗效明显优于极低剂量组，差异有统计学意义，而中、高剂量组组间差异无统计学意义，见表2。

2.4 咳嗽、咳痰、肺部体征等疗效评价

中剂量组及高剂量组主要临床体征于疗程结束时均较治疗前有所改善，两组受试者咳嗽、咳痰、肺部听诊的改善情况优于极低剂量组，差异有统计学意义，而中、高剂量组组间各症状的改善情况差异无统计学意义（见表3 及4）。

表3 咳嗽及肺部听诊的改善情况[n(%)]Tab 3 Improvement in cough and abnormal pulmonary auscultation [n(%)]

表4 咳痰的改善情况[n(%)]Tab 4 Improvement in patients with sputum expectoration [n(%)]

2.5 咳嗽起效时间

结果显示，3 组患者咳嗽起效时间均以第3日为主，组间差异均无统计学意义。详见表5。

2.6 安全性评价

各组患者治疗前后的心电图、血常规、尿常规、肝肾功能检测指标均无明显异常。临床试验高剂量组共发生1 例次不良事件，报告中确定为不良反应（皮疹），不良反应发生率为1.28%，极低、中剂量组无不良事件。

表5 咳嗽起效时间比较[n(%)]Tab 5 Onset time of cough [n(%)]

3 讨论

小儿急性支气管炎属于中医“外感咳嗽”范畴，是中医儿科常见、多发病证。由于小儿生理病理特点，外感风寒之证易转化成风寒化热即风寒束肺兼肺经郁热之证。西医认为，小儿急性支气管炎是病毒或细菌感染，物理、化学性刺激或过敏反应等对支气管黏膜所造成的急性炎症。受凉和过度疲劳可削弱上呼吸道的生理性防御机能，是感染发生的诱因。对于急性支气管炎的治疗，西医以对症处理为主，如干咳者使用止咳药，咳痰者使用祛痰剂，发热、身痛者使用解热镇痛药。如有细菌感染，酌情使用抗菌药物[6-7]。

小儿荆杏止咳颗粒处方来源于湖南中医药大学第一附属医院儿科主任欧正武教授治疗小儿外感咳嗽风寒化热证的经验方[8]。该方由荆芥、矮地茶、蜜麻黄、苦杏仁、黄芩、前胡、蝉蜕、紫草、海浮石、法半夏、陈皮、甘草12 味中药组成。荆芥性温以解表疏风，矮地茶止咳化痰，两者合用共为君药。麻黄蜜制以缓和解表发汗之峻猛、加强止咳平喘之共用，苦杏仁性温宣肺降气以止咳，黄芩苦寒以清肺经郁热，三者共为臣药，加强君药解表散寒、止咳化痰作用的同时，兼清已入里之肺热。前胡性微寒，清肺热，降肺气以化痰，蝉蜕疏散风热，配紫草以透邪外出，海浮石性寒入肺经，清肺热、止咳喘，加以陈皮、法半夏以燥湿化痰理气，以上合为佐药，助君臣以疏风、清热、止咳、化痰。使以炙甘草化痰且调和诸药。诸味温寒共用，各司其职，共奏疏风散寒、宣肺清热、祛痰止咳之功。现代药效学研究表明，小儿荆杏止咳颗粒可以减少模型小鼠的咳嗽频率，促进模型大鼠痰液的排出，减少模型动物哮喘的发作次数、延长潜伏期[9]。本次研究结果显示，中剂量组及高剂量组的药物能够明显的改善患儿的咳嗽、咳痰等症状。中、高剂量组在疾病疗效的总有效率分别达到了88.46%和83.33%，均优于极低剂量组（29.87%）。这与小儿荆杏止咳颗粒组方处处考虑适应病证及小儿生理病理特点，立论有据并符合主治病证病因病机，具有独特的中医特色等有着密切关系。本次临床试验高剂量组发生1 例次不良事件，报告中确定为不良反应（皮疹），不良反应发生率为1.28%，中剂量组及极低剂量组无不良事件及不良反应的发生。

综上，此次Ⅱ期临床试验结果证明，小儿荆杏止咳颗粒（中剂量和高剂量）治疗小儿急性支气管炎风寒化热证安全有效，其中、高剂量组在疾病疗效、中医证候疗效及各个相关症状的疗效方面明显优于极低剂量组，中、高剂量组间疗效相似，无明显差别。