李慧馨,蔡俊,张雨昇,戴梦飞,张晋萍*(.南京大学医学院附属鼓楼医院药学部,南京20008;2.中国药科大学基础医学与临床药学学院,南京 20009)
2020年国家统计局颁布的《中华人民共和国2019年国民经济和社会发展统计公报》显示,至2019年年末全国60 周岁及以上人口达25 388 万人,占全国总人口的18.1%;而65 周岁及以上人口达17 603 万,占全国总人口的12.6%[1]。老年人口占比持续升高,老龄化趋势日益严重。高血压是老年人最常见的慢性病之一,是罹患心脑血管疾病的首要危险因素[2]。高血压患者经常接受多种药物治疗,并有不同的慢性病共存,使得用药风险增加,易发生药物相关问题(drug-related problems,DRPs)[3]。DRPs 是指实际存在或可能存在的影响健康保健结果的药物治疗事件或情况[4]。相关研究表明,DRPs 可增加发病率和死亡率,延长住院时间,增加医疗成本[5-8]。要达到安全、有效、经济的合理用药目标,须用科学的方法对DRPs 进行系统描述与分析。
欧洲药学监护联盟(Pharmaceutical Care Network Europe,PCNE)分类系统是目前国际上经过验证的,简单易行且最常用的分类系统,于1994年提出。该系统经过定期更新和验证,具有良好的实用性与内部一致性,目前最新版本为2020年2月更新的V9.1 版本。该版本以有效性、安全性为依据对DRPs 进行分类,可对DRPs 进行定性与流行率研究。本研究借助PCNE 分类系统对DRPs 进行分类汇总与影响因素分析,了解老年高血压患者用药现状与常见问题,为接下来针对性开展药学服务,保证临床合理用药提供参考。
选择南京鼓楼医院老年科2019年7月—12月的住院患者纳入研究,通过医院HIS 系统调取病历。
纳入标准:① 根据《中国老年高血压管理指南2019》诊断为老年高血压患者:即年龄≥65 岁,在未使用降压药物的情况下,非同日3 次测量血压,收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)和/或舒张压(DBP)≥90 mmHg[2];② 接受至少一种长期用药;③ 住院时间>3 d且≤31 d。排除标准:① 住院过程中死亡患者;② 连续入住老年科的患者。
参考药品说明书、临床相关指南以及不适当处方筛查工具(Screening Tool of Old Persons’Prescriptions,STOPP)和处方遗漏筛查工具(Screening Tool to Alert to Right Treatment,START)来识别DRPs[9],最后由两名经过PCNE-DRP 培训、具有五年以上工作经验的临床药师按照PCNE 分类系统(V9.1)对DRPs 的问题和原因类型进行分类,有异议时再由副高以上职称的临床药师讨论决定。
选择Epidata 3.0 软件进行数据录入与核查,通过数据库文件收集患者的社会人口统计学信息[包括病历号、姓名、性别、年龄、个人史、费别、出入院时间、Charles 合并症指数(CCI)等]、诊断与病史、住院期间用药情况以及生化和组织学参数等资料。
采用SPSS 25.0 软件对数据进行统计分析。其中计量资料用均值±标准差(±s)描述,采用Mann-whitney 检验;计数资料用例数(n)或率(%)描述,采用χ2检验;DRPs 的影响因素识别采用多元线性回归分析。P<0.05 表示差异具有统计学意义。
共纳入有效病例574 例,其中男性381 例(66.38%),女性193 例(33.62%),年龄范围65 ~102 岁,平均(83.89±8.77)岁。少数患者存在吸烟、饮酒史,付费方式集中在公费医疗和医疗保险,自费患者较少。患者平均住院时长(17.58±7.50)d,平均患病(11.13±3.93)种,平均CCI 得分为(7.53±2.25)分,平均用药数量(14.28±6.06)种,最高用药33 种。常见伴发疾病包括脑血管病、糖尿病、前列腺增生、冠心病等,具体情况见表1。
490 例患者中共识别出1269 个DRPs,DRPs发生率为85.37%,平均每个患者存在(2.34±1.36)个DRPs,仅84 例(14.63%)未发生DRPs。发生2例或3 例DRPs 的患者数量较多,分别占比30.31%和32.58%,具体见图1。DRPs 的问题分类中,45.31%为P1 治疗有效性问题,32.07%为P2 治疗安全性问题,22.62%为P3 其他问题,具体见表2。
DRPs 发生原因共1768 例次,C1 药物选择是最常见的原因类别,共1183 例次,占比66.91%,其中C1.5 尽管存在适应证,未给予药物治疗或没有给予完整的药物治疗、C1.3 不适当的组合(药物与药物或药物与草药或药物与保健品)、C1.1选药不适宜(因未依据指南或处方集)为主要原因;其次为C3 剂量选择,主要原因为C3.2 药物剂量过高,详见表3。
表1 患者的一般资料(±s)Tab 1 General information of patients (±s)
表1 患者的一般资料(±s)Tab 1 General information of patients (±s)
项目 结果性别男381(66.38%)女193(33.62%)吸烟史有60(10.45%)无514(89.55%)饮酒史有26(4.53%)无548(95.47%)付费方式自费 108(18.82%)公费 306(53.31%)医保 160(27.87%)年龄/岁 83.89±8.77住院时长/d 17.58±7.50疾病种类/种 11.13±3.93 CCI 评分/分 7.53±2.25用药数量/种 14.28±6.06合并疾病脑血管病 340(59.23%)糖尿病 265(46.17%)前列腺增生 261(45.47%)冠心病 224(39.02%)肾功能不全(eGFR <60 mL·min-1) 139(24.22%)高尿酸血症 135(23.52%)骨质疏松 111(19.34%)血脂异常 67(11.67%)
图1 患者DRPs 数量Fig 1 Number of DRPs per patient
表2 DRPs 的问题分类(n =1269)Tab 2 Type of drug-related problems (n =1269)
表3 DRPs 的原因分类Tab 3 Causes of drug-related problems
单因素分析结果显示,付费方式、年龄、住院时长、疾病种类、CCI 评分、用药数量以及是否合并慢性病[脑血管病、糖尿病、冠心病、肾功能不全(eGFR <60 mL·min-1)、血脂异常]是DRPs 发生的影响因素(P<0.05),见表4。
以DRPs 的例次作为因变量,将单因素分析中差异具有统计学意义的因素作为自变量进行多元线性回归分析,考虑到自变量数量较多,采取逐步法自动剔除对因变量影响小的变量(付费方式、住院时长、CCI 评分、脑血管病、冠心病、肾功能不全、血脂异常)。结果显示,用药数量、年龄、疾病种类、合并糖尿病与DRPs 数量成正相关,其中合并糖尿病的老年高血压患者更容易发生更多的DRPs,详见表5。
表4 DRPs 的单因素分析结果Tab 4 Univariate analysis of influence factors for DRPs
本研究共收集患者病历574 例,DRPs 识别率为85.37%,平均DRPs 发生率为(2.34±1.36)个/人,结果略高于相关老年患者的研究[10-11],这可能与本文患者年龄普遍较高、慢病种类较多相关。从结果来看,P1 药物有效性问题突出,其次是P2 安全性问题,引起DRPs 的主要原因是C1 药物选择和C3 剂量选择,这两方面占了DRPs 原因的80%以上,该结果与国内张莎[12]、Qu[13]的研究结果一致。
3.2.1 P1 治疗有效性的原因分析 共存在575 个治疗有效性问题,常见于P1.2 治疗效果不佳和P1.3 有未治疗的症状或适应证。主要原因如下:
① 未给予完整的药物治疗:START 标准[9]中指出,2 型糖尿病患者(eGFR ≥50 mL·min-1)无论有无代谢综合征均应给予二甲双胍治疗,诊疗方案中上常有遗漏。DRPs 评估时发现,抗血小板药物、他汀类药物、钙和维生素D 等药物遗漏情况在临床也较为常见,这一结果与侯凯旋等[14]总结的老年住院患者用药现状基本一致。
表5 DRPs 影响因素的多因素分析Tab 5 Multivariate analysis of influence factors for DRPs
② 剂量过低:由于老年人生理功能减退,对药物的敏感性和耐受性均有所降低,常规剂量药物的治疗效果会因个体差异而存在差别,因此临床药师可根据治疗药物监测的结果,协助医师及时调整用药剂量,以提高疗效。
③ 剂型不适宜:如鼻饲患者给予缓控释制剂、肠溶片,可更改为片剂。
④ 患者相关:老年高血压患者中一半合并糖尿病,对于这类患者建议在能耐受的情况下将血压降低目标为130/80 mmHg[15]。实现这一目标通常是具有挑战性的,需要通过服用一种或多种药物来实现,易导致患者服药依从性降低。患者在住院期间服药依从性良好,偶有漏服、错服事件,临床药师在日常查房和疗效监测过程中可及时发现并纠正。
⑤ 其他:如人血白蛋白每周一次给药频次不足,且疗程不足。
3.2.2 P2 治疗安全性的原因分析 治疗安全性问题占比32.07%,主要原因包括以下几个方面:
① 不适当的组合:老年患者常常多病共存多药共用,容易导致药物间相互作用。一方面是西药之间的相互作用,如螺内酯与地高辛合用,可使地高辛的半衰期延长;呋塞米与非甾体抗炎药合用使得利尿作用降低,肾损害风险增加。另一方面是西药与中药注射剂之间的配伍禁忌,《中药注射剂临床使用基本原则》指出,中成药注射剂应单独使用,严禁与其他药品混合配伍使用,在DRPs 评估中发现瓜蒌皮注射液、丹参酮注射液等中药注射剂常与胰岛素注射液混合滴注,存在安全隐患[16]。
② 选药不适宜:如中重度高血压患者使用非甾体抗炎药,存在高血压加重的风险;慢性便秘患者给予钙离子通道阻滞剂降压,使得便秘加重等[9]。
③ 剂量频次不当:部分中重度肾功能不全患者,肌酐清除率低,使用头孢唑肟钠、左氧氟沙星等抗菌药物时应注意剂量及频次的调整。说明书推荐甲钴胺注射液的用法用量为500 mg/次,1周3 次给药,临床常常采用双倍剂量,每日一次给药,易诱发不良反应。
④ 疗效过长:一般认为,质子泵抑制剂(PPI)安全、不良反应小,临床上常常出现延期使用的情况,然而,研究结果显示,长期应用PPI 可增加心血管事件风险、骨折风险、腹泻概率,导致相同转运酶代谢药物效能降低[17]。
⑤ 其他:如镇静催眠药重复用药,治疗窗窄的药物未进行血药浓度监测等,存在安全隐患。
3.2.3 P3 其他问题的原因分析 不同于其他同类研究,老年高血压患者中P3.1 不必要的药物治疗问题较为突出,共发生286 个,占比22.54%,这可能与老年科公费与医保患者较多有关。主要表现在:
① 无指征用药:如临床上常见的注射用复合辅酶、PPI、甲钴胺注射液、脱氧核苷酸钠注射液等辅助药物。
② 同一疾病使用多种药物:作用相似的中药注射剂与西药药品同时使用,常见于抗肿瘤中药注射剂、活血化瘀类中药注射剂以及改善循环的药物,多为2 种或3 种,如银杏叶提取物注射液+长春西汀注射液+前列地尔注射液同时应用于脑梗死患者改善血液循环,注射用香菇多糖+注射用胸腺法新+参麦注射液同时应用于肿瘤患者增强免疫力。药物作用相似,有些甚至成分也相似,不符合中医理论中辨证论治的原则[18]。这些药物以辅助治疗为主,非临床必需药物,既加重了患者的经济负担,也存在安全性隐患。
多元线性回归结果显示,用药数量、年龄、疾病种类与DRPs 数量成正相关,这点已被国内外许多研究证实[12,19-21]。随着年龄的增长,新陈代谢和排泄过程的减慢会增加DRPs 发生的概率,患病种类也会相应增多,常见伴发疾病包括脑血管病(59.23%)、糖尿病(46.17%)、前列腺增生(45.47%)、冠心病(39.02%)等,这些都是不可逆转的。由多因素分析可知,用药数量是与DRPs 相关性最大的因素,在其他因素不变的情况下,用药数量每增加一种,DRPs 数量就增加0.082 个。现阶段老年患者多重用药(≥5 种)现象普遍存在,本研究中多重用药占比达94.95%,易导致药物间相互作用、不良事件发生,且会降低患者用药依从性并增加医疗费用[10]。临床上一些辅助用药无指征使用、中药注射剂双联使用、PPI 超疗程使用现象频发,临床药师应对这些不必要的药物进行处方精简,采取定期干预的模式,及时记录并反馈,减少药物数量。此外,结果还显示合并糖尿病的老年高血压患者更易发生更多的DRPs,高血压和糖尿病均为心脑血管疾病的独立危险因素,两者并存时可显著增加心脑血管疾病的风险[9]。对这一类患者,临床药师应及时关注患者血压、血糖的监测结果,结合患者病情调整药物治疗方案,嘱咐患者注重非药物治疗方法,保证心情平稳、适度运动、合理饮食,早日达到预期疗效。
本研究运用PCNE(V9.1)分类系统对老年高血压患者DRPs 的问题与原因进行识别与分类,熟悉DRPs 的流行率与性质。在后续研究中,可结合本次分析结果从“医师”“患者”“药物”三个层面开展针对性药学干预,具体措施如下:
① 从医师层面:结合药物特点,与医师交流药物治疗信息,包括药物的选择、用药建议、监护意见等,减少不必要的药物治疗与药物相互作用。
② 从患者层面:对患者进行用药宣教、咨询、监护等药学干预,主要告知患者使用药物的名称、适应证、用法用量、常见不良反应及处理措施、相应的生活方式调整等,提高患者的用药依从性与自我用药管理能力。
③ 从药物层面:包括药物的品种调整,用法用量的调整,解决现有或潜在的DRPs。
本文的不足之处在于本文属于回顾性研究,只关注DRPs 的类型和原因,相关DRPs 的实际危害发生率难以分析。
虽然DRPs 的发生率较为严峻,但一旦确定了DRPs 的根源及其原因,大多数DRPs 都是可以预防的,临床药师进行药学监护可有效解决并减少DRPs 的发生[22]。