不同剂量利伐沙班对非瓣膜性房颤患者血栓栓塞与出血事件影响的研究

李茜，严思敏，葛卫红*，李运曼（.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 20008；2.中国药科大学基础医学与临床药学学院，南京 298）

心房颤动（atrial fibrillation，AF）简称房颤，是指规则有序的心房电活动丧失，代之以快速无序的颤动波，是目前临床最常见的心律失常疾病。据报道我国房颤患者约为1000 万，患病率约为0.77%，其中60 岁及以上人群占45%以上[1]，且发病率逐年增加。血栓栓塞性事件，特别是缺血性脑卒中，是房颤致死、致残的主要原因，严重威胁人们的健康。抗凝治疗是预防该类事件发生的有效手段。

利伐沙班作为新型口服抗凝药物的代表，与传统的华法林相比，具有药效学和药动学可预测、受食物药物影响较小的特性，在不需要频繁监测患者凝血功能的情况下可以固定剂量给药，是目前国内外各大指南首选的抗凝药物之一[2-3]。但值得注意的是，随着我国临床使用的增多，该药出现不同程度出血并发症的情况亦在增加。

说明书与欧美指南推荐，对于肌酐清除率≥50 mL·min－1的患者，利伐沙班的推荐剂量为20 mg·d－1，但由于亚洲和欧洲人群在种族、肾功能等方面存在差异，20 mg·d－1的剂量是否适用于亚洲人群尚有争论。日本一项研究结果显示非瓣膜房颤患者利伐沙班最佳使用剂量为15 mg·d－1，其临床效益与白种人20 mg·d－1相似，且可以减少出血风险[4]。对于小剂量利伐沙班（15 mg·d－1、10 mg·d－1）在我国非瓣膜房颤患者能否获得更好的治疗效果的研究较少，所以本研究旨在比较不同剂量利伐沙班治疗非瓣膜性房颤患者的临床效果，对比分析其有效性和安全性。

1 资料与研究方法

1.1 研究对象

选择2018年1月－2019年7月南京鼓楼医院心血管内科口服利伐沙班的非瓣膜性房颤患者。本研究为观察性研究，根据患者出院时处方中利伐沙班剂量分为高（20 mg·d－1）、中（15 mg·d－1）、低（10 mg·d－1）剂量组。所有患者均行常规心电图检查，记录既往病史。纳入标准：①年龄≥18 岁；② 患者符合非瓣膜性房颤诊断标准；③ 符合利伐沙班应用指征。排除标准：①严重肝、肾功能不全者；② 合并使用其他抗凝药物或抗血小板药物者；③ 对利伐沙班过敏者；④合并出血性疾病者或血小板减少者。

1.2 方法

按照统一标准收集患者的性别、年龄、身高、体质量、既往病史，卒中评分采用CHA2DS2-VASC 评分标准、出血评分采用HAS-BLED 评分标准。通过电话随访或患者门诊病历资料获取并记录用药过程中是否出现血栓栓塞性事件或出血性事件。根据TIMI 和GUSTO 分级标准，将出血事件共分为3 类：

① 严重或威胁生命的出血：颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血；② 中度出血：胃肠道出血、泌尿系统出血等，但不导致血流动力学受损的出血；③ 轻微出血：不符合严重和中度出血标准的出血。

1.3 终点事件及随访

有效性终点事件包括新发脑栓塞、心肌梗死或其他体循环栓塞及任何原因的死亡。安全性终点事件包括严重或威胁生命的出血、中度出血、轻微出血。在患者出院3 个月、6 个月、12 个月时采用门诊及电话随访方式，记录患者用药一年内的血栓栓塞性事件及出血性事件。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0软件，计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以百分率表示，采用χ2检验；临床危险因素采用logistic 回归分析，应用受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标的ROC曲线的曲线下面积（AUC）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者临床基线水平资料比较

2018年1月—2019年7月南京鼓楼医院心血管内科口服利伐沙班的非瓣膜性房颤患者共计382 例，经电话及门诊随访，失访22 例（5.8%），包 括20 mg·d－1组4 例，15 mg·d－1组18 例。最终本研究共纳入360 例患者，20 mg·d－1组79 例（21.94%），15 mg·d－1组219 例（60.83%），10 mg·d－1组62 例（17.22%）。20 mg·d－1组年龄、CHA2DS2-VASC 评分、HAS-BLED 评分与10 mg·d－1组、15 mg·d－1组相比差异均有统计学意义；冠心病病史方面与15 mg·d－1组相比差异有统计学意义，脑卒中病史方面与10 mg·d－1组相比差异有统计学意义（P＜0.05），详见表1。

表1 患者临床基线水平Tab 1 Patient characteristics at baseline

2.2 3 组患者血栓栓塞性事件和出血性事件发生率比较

随访发现10 mg·d－1组血栓栓塞性事件6 例（包括死亡事件1 例、心肌梗死事件1 例），出血性事件7 例；15 mg·d－1组血栓栓塞性事件5 例，出血性事件23 例；20 mg·d－1组血栓栓塞性事件1 例，出血性事件3 例，分析结果显示，3 组间血栓栓塞性事件发生率及出血性事件发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。将年龄以65 岁为界，肾功能以eGFR 90 mL/（min/1.73 m2）为界，卒中评分以男性2 分、女性3 分为界，各分为两组进行亚组分析，年龄、肾功能以及卒中评分各组对于血栓事件发生率P 值分别为0.906、0.061、0.460；年龄、肾功能以及卒中评分各组对于出血事件发生率P 值分别为0.116、0.755、0.718，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表2 3 组患者血栓和出血事件发生率[n (%)]Tab 2 Incidence of thrombosis and bleeding events in the 3 groups [n (%)]

2.3 临床因素对3 组血栓栓塞性事件和出血性事件影响

将各临床因素对血栓栓塞性事件和出血性事件进行回归分析发现，在血栓栓塞性事件中，年龄、eGFR、冠心病病史为危险因素，差异具有统计学意义（P＜0.05），见图1；以年龄、eGFR和冠心病病史联合建立预测血栓栓塞性事件发生的模型绘制ROC 曲线，见图2，AUC值为0.732（P＜0.05）；在出血性事件中，年龄为危险因素（P＜0.05），见图3；以年龄建立预测出血性事件发生的模型绘制ROC 曲线（见图4），AUC值为0.636（P＜0.05）。综上说明，以年龄、肾功能（eGFR）和冠心病病史为危险因素对预测血栓栓塞性事件和出血性事件有一定价值。

图1 临床因素对于血栓栓塞性事件分析Fig 1 Analysis of clinical factors for thromboembolic events

3 讨论

图2年龄、eGFR 和冠心病病史预测服用利伐沙班后发生血栓栓塞事件的ROC 曲线Fig 2 ROC curve of age，eGFR and coronary heart disease history in predicting thromboembolic events after taking rivaroxaban

图3 临床因素对于出血性事件分析Fig 3 Analysis of clinical factors for bleeding events

图4年龄预测服用利伐沙班后发生出血事件的ROC 曲线Fig 4 ROC curve of age predicting bleeding events after taking rivaroxaban

房颤时心房颤动的频率可达300 ～600次·min－1，心率往往快而不规则，心房失去有效的收缩功能，是目前临床常见的心律失常疾病之一。房颤患者卒中发生率较常人高3 ～5倍[5]。利伐沙班已被证实在预防缺血性脑卒中和全身性栓塞方面疗效不劣于华法林，出血风险也较低[6-7]，但临床上仍存在过度抗凝或抗凝不足的情况。目前国外利伐沙班预防推荐剂量为20 mg·d－1，而日本和中国台湾将低剂量利伐沙班（15 mg/10 mg）作为常用剂量。

有研究表明利伐沙班与华法林相比，低剂量利伐沙班（15 mg/10 mg）具有降低缺血性卒中、全身性栓塞、颅内出血、胃肠道出血、大出血和全因死亡率的风险[8]。另一项台湾的回顾性研究显示，与20 mg/15 mg 的利伐沙班相比，更低剂量的利伐沙班10 mg·d－1缺血性脑卒中事件和大出血事件无显著性差异，但患心肌梗死风险更高，全身栓塞风险升高[9]。所以，对于小剂量的利伐沙班在中国人群中的有效性和安全性上仍需进一步证实。

本研究发现，不同剂量利伐沙班对于血栓栓塞性事件和出血性事件的发生率差异无统计学意义，这提示低剂量利伐沙班（15 mg/10 mg）的治疗方案，在临床实践中是可行的。可能的原因有两点：① 低剂量组（15 mg·d－1组、10 mg·d－1组）患者年龄普遍高于20 mg·d－1组，且文献报道与年龄＜75 岁的人相比，年龄≥75岁的患者大出血发生率较高[10]，对于年龄较大的患者降低剂量是可行的；② 虽然有些患者使用低剂量利伐沙班，但研究表明老年受试者利伐沙班浓度-时间曲线（AUC）下面积较青年受试者高41%，因为随着患者年龄增加，肾功能呈生理性下降，利伐沙班的肾清除率也相应降低，从而导致体内血药浓度仍保持在一个较高水平[11]。所以15 mg·d－1组、10 mg·d－1组的血栓栓塞性事件和出血性事件与20 mg·d－1组无差异。

本研究进一步分析发现年龄、eGFR、冠心病病史为血栓栓塞性事件发生的危险因素，年龄为出血性事件的危险因素，且以预测概率做ROC曲线，发现AUC值均大于0.5，并具有统计学意义，证实以上临床因素在预测事件发生时的作用，有利于医师及时调整治疗策略。另外，本研究发现CHA2DS2-VASC 评分和HAS-BLED 评分与终点事件无明显关联，原因可能是CHA2DS2-VASC 评分和HAS-BLED 评分是纳入多因素之后的一个综合性评分，虽然年龄、eGFR 等显示与最终事件显著相关，但其中高血压、糖尿病等因素与最终事件无显著相关，所以综合之后显示两者与最终事件无明显关联。在患者基线特征中，10 mg·d－1和15 mg·d－1组患者年龄高于20 mg·d－1组，肾功能显著低于20 mg·d－1组。一方面是由于对于高龄患者，医师更倾向于选择低剂量的利伐沙班以避免抗凝过度，另一方面肾功能也随着年龄的增加而下降，出血风险增加。所以年龄作为临床用药考虑的因素，对于高龄患者应综合评估其栓塞和出血风险，谨慎选择用药剂量。

冠心病病史作为血栓栓塞事件的危险因素也不容忽视。冠心病患者在冠脉多支病变、心肌梗死等情况下更容易发生房颤，而房颤的主要危害是血栓栓塞，脑卒中是致死致残的主要原因[12]。有研究证实，冠心病是脑卒中的独立危险因素，既往有冠心病病史的患者发生脑卒中的风险是无冠心病病史患者的5 倍[13]。这可能是由于动脉粥样硬化是全身性系统疾病，常同时发生在颈动脉和冠脉中，对颅脑和心脏的缺血性改变可造成一定影响；且冠心病和脑卒中有共同的危险因素，如高血压、高脂血症、糖尿病等[14-15]。因此，患者既往病史也是临床上用药需考虑的因素。

在本研究随访事件中，发现死亡事件1 例，颅内出血1 例。死亡患者生前规律服用利伐沙班10 mg·d－1，87 岁，既往合并高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、陈旧性心肌梗死病史，患者死亡原因主要为新发心肌梗死，考虑可能与患者既往疾病史与年龄相关。颅内出血患者出院后规律服用利伐沙班15 mg·d－1，83 岁，既往合并高血压、冠心病、脑卒中病史，服药8月后突发心慌、黑矇，头颅CT 显示患者脑出血伴多发性脑梗死。考虑到该患者日常血压控制不佳、年龄较大、且肾功能较差，猜测对于脑出血可能有一定影响。

综上，不同剂量利伐沙班对于非瓣膜性房颤患者有效性和安全性无差异，但年龄、肾功能、冠心病病史为临床危险因素，所以对于年龄较大、肾功能不全的患者选择小剂量利伐沙班（15 mg/10 mg）是合理的。由于本研究为观察性研究，且样本量较小、随访时间较短，存在一定局限性，未来仍需大样本多中心前瞻性的研究进一步证实。