熊去氧胆酸联合甘草甜素片治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床疗效观察

孔丽

（甘肃省酒泉市人民医院， 甘肃 酒泉735000）

0 前言

妊娠期肝内胆汁淤积症 （intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP） 是一种好发于妊娠中晚期的、 特有的并发症， 主要临床表现为皮肤瘙痒、 肝功能异常以及炎性因子血清白介素－12 （IL－12） 和IL－18 水平异常变化， 其中皮肤瘙痒是首要症状， 若治疗干预不及时， 可导致胎儿早产、 胎儿窘迫、 新生儿窒息甚至胎儿死亡， 对母婴安全危害极大［1］。 目前， 该病尚无特效的预防和治疗方法， 现有治疗方式以缓解患者皮肤瘙痒、改善肝功能损伤为主［2］。 熊去氧胆酸是治疗ICP 的一线药物，在临床中取得了不错的应用效果， 但临床治疗中发现熊去氧胆酸对晚期ICP 效果较差［3］。 相关研究［4］表明， 甘草甜素片不仅具有抑制局部过敏坏死反应的抗过敏作用， 还具有抑制肝细胞损伤的作用， 联合熊去氧胆酸可增强治疗ICP 的效果。 基于此， 本研究旨在探讨熊去氧胆酸联合甘草甜素片治疗ICP 的临床疗效， 以期为后续治疗该病提供更多参考依据， 现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019 年1 月至2020 年1 月期间我院收治的128 例ICP 患者作为研究对象， 随机将其分为对照组和观察组， 每组各64 例。 对照组患者平均年龄 （27.6 ± 5.2） 岁， 平均孕周 （33.6 ± 2.1） 周； 观察组患者平均年龄 （26.9 ± 4.7）岁， 平均孕周 （34.2 ± 1.9） 周。 两组患者的年龄、 孕周等一般资料均无统计学差异 （P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 入选标准纳入标准： ①患者在妊娠中晚期有皮肤瘙痒和（或） 黄疸等临床症状； ②肝功能指标出现异常； ③患者对本研究知情同意并签署同意书。 排除标准： ①因病毒性肝炎导致肝功能异常者； ②因服用药物出现药物疹以及本身皮肤疾病导致的瘙痒者； ③伴有妊娠高血压、 糖尿病、 重要脏器疾病以及母体感染等疾病者。

1.3 治疗方法两组患者均给予静滴能量合剂 （三磷腺苷40 mg， 辅酶A 100 U， 维生C 2 g） 等基础治疗， 必要时吸氧。 同时， 对照组在基础治疗基础上给予熊去氧胆酸胶囊 （Losan Pharma GmbH， 进口药品注册证号H20181059） 口服治疗，250 mg／次， 3 次／天； 观察组在对照组基础上给予甘草甜素片（李时珍医药集团有限公司， 国药准字Z42021995） 口服治疗，150 mg／次， 2 次／天。 两组均连续治疗至分娩。

1.4 观察指标①比较两组治疗前后的瘙痒情况。 瘙痒症状评分标准如下： 持续性瘙痒， 日夜无症状变化记4 分； 间断性出现瘙痒， 无显著症状变化记3 分； 间断性出现瘙痒， 显著症状变化记2 分； 偶尔出现瘙痒记1 分； 无瘙痒记0 分。 ②比较两组治疗前后的肝功能情况。 抽取患者治疗前后空腹静脉血检查其肝功能指标， 包括血清总胆酸 （TBA）、 丙氨酸氨基转移酶（ALT） 及天冬氨酸氨基转移酶 （AST）。 ③统计两组的不良妊娠结局 （胎儿早产、 胎儿窘迫、 死胎等） 发生情况。

1.5 统计学分析采用SPSS 17.0 统计软件处理数据。 计数资料以n （%） 表示， 采用χ2检验； 计量资料以±s表示， 采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瘙痒症状治疗后， 两组患者的瘙痒评分均较治疗前下降（P＜0.05）， 且观察组的瘙痒评分显著低于对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者治疗前后的瘙痒评分比较 （±s， 分）

表1 两组患者治疗前后的瘙痒评分比较 （±s， 分）

注： 与本组治疗前比较， *P <0.05。

组别 n 治疗前 治疗后观察组 64 3.49±0.58 0.36±0.25*对照组 64 3.52±0.62 2.10±0.42*t 值 0.283 28.479 P 值 0.778 0.000

2.2 肝功能治疗后， 观察组患者的TBA、 ALT、 AST 水平均较治疗前下降， 且观察组的TBA、 ALT、 AST 水平均显著低于对照组， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 （±s）

表2 两组患者治疗前后的肝功能指标比较 （±s）

注： 与本组治疗前比较， *P <0.05。

ALT（IU/L）治疗前 观察组 64 52.40±18.85 123.76±82.15 198.01±35.78对照组 64 52.38±20.26 123.38±84.20 197.95±36.62 t 值 0.006 0.026 0.009 P 值 0.995 0.979 1.998治疗后 观察组 64 10.12±2.91* 63.62±14.08* 78.53±11.69*对照组 64 25.74±3.16* 109.54±18.45* 139.75±20.61*t 值 29.089 15.829 20.670 P 值 0.000 0.000 0.000时间 组别 n TBA（μmo/L）AST（IU/L）

2.3 不良妊娠结局观察组的不良妊娠结局总发生率为12.50%， 显著低于对照组的28.13%， 差异有统计学意义 （P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者的不良妊娠结局比较 ［n， n （%）］

3 讨论

ICP 的发病机制至今尚未明确， 临床多认为是环境、 遗传以及高水平的雌激素等因素综合作用所致。 ICP 患者体内雌孕激素水平异常升高， 诱发肝脏合成大量的蛋白质， 加重肝脏负担， 当肝脏出现病变时， 运送胆汁酸功能下降， 胆汁酸反流入血， 血液胆汁酸浓度升高， 会影响胎盘， 进而导致不良妊娠结局的发生。 目前， 临床上治疗ICP 以缓解患者临床症状， 改善妊娠结局为主要目标［5］。 熊去氧胆酸是临床常用药物， 是由胆固醇衍生而来的天然亲水性胆汁酸， 在人体总胆汁酸中含量较低， 口服后可通过抑制胆固醇在肠道内的重吸收和降低胆固醇向胆汁中的分泌， 从而降低胆汁中胆固醇的饱和度， 进而使胆固醇结石逐渐溶解。 但有研究［6］表明， 熊去氧胆酸对妊娠晚期ICP 患者疗效较差， 且停药后症状容易复发。 甘草甜素片有保肝抗肝炎的作用， 有文献［7］报道甘草甜素片用于治疗ICP患者时， 可通过减轻肝细胞质变及坏死， 减轻肝细胞质变炎性反应， 抑制肝细胞纤维增生， 从而降低肝硬化的发生率， 并且可促进肝细胞的再生。 另外， 甘草甜素片可以直接抑制与花生四烯酸代谢途径的启动酶—磷脂酶A2 的结合， 并作用于花生四烯酸使其产生炎性介质的脂氧合酶结合， 选择性地阻碍这些酶的磷酸化而抑制其活化， 通过抑制局部过敏坏死反应从而起到抗过敏作用［4,8］， 加强糖皮质激素的应激反应， 改善患者的瘙痒症状。 本研究结果显示， 治疗后观察组的瘙痒症状改善程度显著优于对照组， 肝功能指标TBA、 ALT、 AST 均显著低于对照组， 不良妊娠结局总发生率显著低于对照组 （P＜0.05），表明熊去氧胆酸联合甘草甜素片治疗妊娠期肝内胆汁淤积症较熊去氧胆酸单药的效果更好。

综上所述， 熊去氧胆酸联合甘草甜素片可显著改善ICP 患者的瘙痒症状和肝功能， 有效降低不良妊娠结局发生率。