重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的效果

周易，石改绍，马新，王飞

(河南科技大学第一附属医院 风湿免疫科，河南 洛阳 471000)

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种病因未明的慢性系统性自身免疫性疾病，临床表现为手、足多关节炎，可造成关节疼痛、畸形和功能丧失。RA具有高致残率，严重影响患者的生活质量。资料显示，近年来RA发病率在全球范围内呈现逐年上升的发展趋势，占0.5%～1.0%，且发病率与年龄呈正相关，女性好发，发病率为男性的2倍以上[1]。国内对于RA治疗的目标主要集中于控制患者病情进展，降低残疾率，以及改善患者生活质量。治疗上仍以药物治疗为主，MTX是目前临床上常用的抗风湿类药物，单一用药仅对部分RA患者有效，而对于难治性RA的治疗效果不佳，同时容易出现感染、骨髓抑制等一系列副作用。因此，临床上常将MTX和其他药物联合使用。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rh-TNFR:FC)作为一种新型靶向生物制剂，具有起效快、特异性强的优点，逐渐被应用于风湿病的治疗。本研究选取115例RA患者作为研究对象，探讨rh-TNFR:FC联合MTX治疗RA的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年6月至2019年12月在河南科技大学第一附属医院确诊住院的115例RA患者作为研究对象，按照随机数表法分为对照组(57例)和联合组(58例)。对照组男18例，女39例；年龄23～69岁，平均(51.74±6.28)岁；病程6个月～12 a，平均(5.21±1.38)a。联合组男16例，女42例；年龄25～70岁，平均(52.08±6.31)岁；病程7个月～11 a，平均(5.36±1.29)a。两组性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经河南科技大学第一附属医院伦理委员会审核批准通过。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合美国风湿学会对RA的诊断标准；②年龄23～70岁；③处于病情活动期；④签署知情同意书。(2)排除标准：①严重心、肝、肾功能损害；②自身免疫缺陷性疾病；③贫血、白细胞或血小板减少；④消化道出血、溃疡；⑤孕妇、哺乳期妇女；⑥对rh-TNFR:FC、MTX过敏。

1.3 治疗方法对照组口服甲氨蝶呤片(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H31020644)治疗，每次7.5 mg，每周1～2次。联合组在对照组基础上接受皮下注射重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(浙江海正药业股份有限公司，国药准字S20150005)治疗，每次25 mg，每周2次(间隔72～96 h)，注射前每瓶用1 mL灭菌注射用水溶解。两组均治疗3个月。

1.4 观察指标

1.4.1临床指标 记录治疗前后晨僵持续时间、关节肿痛个数、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)水平。

1.4.2不良反应 记录治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1 临床指标治疗前，两组各项临床指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后，两组晨僵持续时间短于治疗前，关节肿胀数和关节压痛数少于治疗前，CRP、TNF-α水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组患者晨僵持续时间短于对照组，关节肿胀数和关节压痛数少于对照组，CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后各项临床指标比较

2.2 不良反应对照组恶心呕吐5例，肝功能异常3例，WBC降低2例，不良反应发生率为17.54%(10/57)。联合组恶心呕吐2例，肝功能异常2例，WBC降低1例，不良反应发生率为8.62%(5/58)。两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=2.018，P=0.155)。

3 讨论

RA是一种以慢性侵蚀性关节炎为特征的全身性自身免疫病，具有进行性、对称性、侵袭性等特点[2]。我国RA患者的发病人数有逐年升高的趋势，若不及早进行干预，可能造成患者终身残疾，给患者的日常生活和工作带来严重不便。其发生过程主要在于大量炎症细胞侵袭滑膜组织，导致滑膜组织上的成纤维样细胞和巨噬细胞大量增殖，分泌多种细胞因子、黏附分子和多种蛋白酶，作用于骨和软骨组织，导致关节结构破坏[3]。因此，治疗时保护滑膜细胞具有重要意义。MTX是临床治疗RA的首选药物，最早是癌症的化疗药物，后来研究发现其具有较强的免疫抑制功能，能够通过抑制二氢叶酸还原酶，阻断叶酸代谢途径，使一碳基团不能转移参与核苷酸的合成，发挥抑制免疫反应，减轻滑膜炎症的作用[4]。小剂量的MTX适用于多数患者，但也有少部分患者产生不耐受现象[5]，患者容易出现恶心呕吐、口腔炎甚至间质性肺炎等，这些均是患者中断治疗的常见原因。近年来，随着生物医学的快速发展，生物制剂靶向治疗在RA中的应用越来越广泛。

TNF-α是导致RA发生发展的关键炎症细胞因子，通过诱导血管内皮生长因子的表达，促进白细胞浸润血管内皮，引起和加重RA患者骨质的破坏程度。有报道称TNF-α在RA患者血清和滑膜液内表达升高，并且TNF-α水平与RA病情严重程度呈正相关[6]。TNF-α受体主要包括TNFR1和TNFR2两类，以TNFR1最多见，在RA发病过程中，TNF-α与滑膜细胞上的TNFR1结合，使TNFR1三聚化，诱导和刺激细胞内死亡结构域沉默子大量死亡，导致滑膜细胞凋亡。rh-TNFR:FC属于TNF-α抑制剂，通过特异性地阻断TNF-α与其受体结合，从而降低TNF-α的生物活性，减轻细胞炎症和关节损伤程度。CRP是一种急性实相蛋白，当机体发生微生物入侵或组织损伤时，其水平升高。CRP水平反映了RA患者病情活动情况，同时也是诊断和评估患者预后的重要指标之一。

本研究结果显示，两组患者治疗后晨僵持续时间、关节肿痛个数、CRP水平均较治疗前改善；联合组患者治疗后晨僵持续时间、关节肿痛个数、CRP指标改善程度优于对照组，表明rh-TNFR:FC联合MTX能够有效改善RA患者晨僵、关节肿痛症状，减轻炎症反应，与陈桃等[7]的研究结果一致。两组治疗期间发生的不良反应均以皮疹、胃肠道不适、肝肾功能异常为主。两组各项不良反应发生情况无明显差异，表明rh-TNFR:FC联合MTX不会增加药物不良反应。由于本研究时间较短，未能观察到联合治疗对RA的远期疗效和安全性。有研究认为，长期应用TNF-α抑制剂的不良反应严重[8]，应用于RA急性发作期的治疗，还需要进一步研究长期使用的安全性，为临床工作者治疗方案的选择提供完善的研究支持。

综上所述，rh-TNFR:FC联合MTX能够有效改善RA患者的临床症状，并抑制炎症反应，且不会增加不良反应，具有一定临床价值。