老年人分化型甲状腺癌的管理——风险与获益的平衡艺术

陆晨雅 徐书杭 刘超

甲状腺癌已经成为世界范围内的常见肿瘤，主要是分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma, DTC)，尤其是乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)，其发病率总体随年龄上升而呈增高趋势。一般多认为年龄与甲状腺癌预后相关，年龄越大，预后越差。目前，老年人群的甲状腺癌管理未予足够重视。老年人群甲状腺癌的流行病学和临床特点都与普通成人有所不同，尤其是老年人基础疾病多，预后差，手术风险高，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)抑制治疗的不良反应发生率高，这些都决定了老年人甲状腺癌管理的难度显著高于普通成人。管理老年甲状腺癌病人时，如何权衡治疗决策的利弊是临床难点。在指南与共识大量涌现的今天，关于老年甲状腺癌的规范性诊治，迄今尚无权威机构发布相关指导意见和建议。本文结合近年来的相关研究，分析老年甲状腺癌的流行病学和临床特点，总结其诊断与治疗，以期提升临床医师对老年甲状腺癌的规范性管理水平。

1 流行病学

近30年来，甲状腺癌的发病率和死亡率在全球范围内总体呈显著增长趋势[1]，且发病率、死亡率与年龄显著相关。来自国内外的研究均表明，虽然各年龄段的甲状腺癌发病率均在增长，但其根据年龄分布呈现倒U型曲线，50～54岁是发病高峰，随着年龄的逐渐增长，发病率显著降低[2-3]。虽然老年人群甲状腺癌发病率逐渐降低，但死亡率却显著上升。国内的研究显示，随着年龄的增大，甲状腺癌的死亡率显著增高，尤其是70岁以上的病人，峰值是80～84岁[3]。总体而言，老年人甲状腺癌的发病率逐渐降低，但死亡率逐渐增高。

2 临床特点

老年人甲状腺癌具有DTC占比降低、分化程度低和肿瘤分期差的特点。普通成人中最常见的甲状腺癌病理类型是PTC，约占甲状腺癌的80%～85%，其次是滤泡状癌，约占10%～15%。随着年龄增长，甲状腺癌的病理组织类型的分布出现变化，PTC的比例下降，而其他类型的肿瘤比例上升。Girardi等[4]分析了596例成人甲状腺癌发现，在各年龄段中，≥65岁甲状腺癌病人的PTC占比最低(71.9%)，而滤泡状癌、髓样癌、未分化癌的比例较高(分别为12.3%、5.6%、7.8%)。进一步分析发现，年轻个体的肿瘤表现出更具侵袭性的特征，如血管、包膜浸润和淋巴结转移等，但包膜浸润、甲状腺外侵犯和血管浸润的发生率呈现U型曲线，当年龄>70岁时，各项风险显著增加。一项来自美国的研究分析了8899例DTC病人，发现≥65岁的甲状腺癌病人的肿瘤体积较年轻病人更大，甲状腺外侵犯更多，Ⅳ期的病人比例更高[5]。另一项基于SEER数据库的研究证实，≥65岁的甲状腺癌病人肿瘤进展程度更高[6]。可见，老年甲状腺癌病人的总体特点表现为肿瘤体积更大，肿瘤分化程度更低，淋巴结转移率更高，肿瘤进展和转移程度更高，其疾病分期更高，这些均与预后更差有关。

3 诊断和评估

老年人群的甲状腺结节和肿瘤的诊断、评估总体与普通成人无异。但在具体临床实践中应注意以下几点。首先，老年人群同样应避免甲状腺癌的过度筛查，对无症状病人一般不推荐进行筛查，包括超声和细针穿刺细胞学检查(FNAC)。其次，在进行活检时，应注意评估老年人是否因心脑血管疾病使用抗凝药物，避免出血，尤其是进行粗针活检前[7]。第三，来自包括本中心在内的多个研究均表明，BRAFV600E突变检测对PTC的诊断具有较好的特异性[8]，但应注意部分甲状腺未分化癌亦可存在BRAFV600E突变，后者进展快，死亡风险极高，应注意合理解读分子检测结果。第四，老年人甲状腺癌进展程度高，在明确甲状腺癌后应注意评估可能的颈部淋巴结和远处转移病灶。

4 干预治疗

4.1 积极观察(active surveillance, AS) 考虑到PTC的发病率高、死亡率低、进展缓慢等特点，已有多个中心对低危PTC尤其是甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)实施AS，即诊断后不立即手术而转为积极地观察病情变化，直至疾病出现明显进展后转为手术。日本Ito等[9]对1235例低危PTMC病人进行了为期平均75个月(18～227个月)的随访，通过肿瘤增大、出现新的转移性淋巴结和进展为临床疾病(最大直径≥12 cm、新的转移性淋巴结出现)来评估肿瘤进展。结果发现，随着年龄的增大，肿瘤进展的发生率降低，≥60岁组老年病人肿瘤增大、新转移性淋巴结出现、进展为临床疾病的发生率分别为2.2%、0.4%、1.6%，显著低于其他年龄组。最近一项Meta分析的结果佐证了该研究结果，>40岁人群PTMC肿瘤增大、淋巴结转移的风险均较年轻群体降低[10]。因此，老年人群低危PTMC的疾病进展风险低于普通成年人群，可能更适合AS。Ito等[9]还进一步分析了老年人群PTMC进展的危险因素，其中肿瘤直径≥9 mm是疾病进展的独立预测因素。Tuttle等[11]观察了低危PTC进行AS期间的肿瘤体积动态变化，发现肿瘤体积的倍增时间为2.2年，体积增加超过50%的平均时间为22.9个月;在直径增加超过3 mm之前8.2个月即可发现体积增加超过50%。超声动态监测三维直径能够早期识别肿瘤生长。超声监测体积变化是观察甲状腺癌进展的好方法。

根据纪念斯隆凯特琳癌症中心推荐的AS的最佳策略，AS的可行性需要从肿瘤/颈部超声特征、病人特征、医疗团队特征3个方面进行评估[12]。病人特征中年龄>60岁是AS理想特征之一，其他理想条件包括评估为低危PTMC，丰富的医疗团队经验，病人主观愿意、依从性高、存在严重基础疾病。由于老年人群甲状腺癌死亡率高的特点，结合其临床特点，选择AS时应注意排除某些高危特征,如肿瘤体积大、腺外侵犯、病理学高危亚型、远处转移等。启动AS，初始观察周期为3～6个月为宜，后可根据病情决定随访周期[13]。一旦出现病情进展，综合评估病情，及时决定是否转为手术治疗。

4.2 热消融治疗 热消融已经广泛应用于肿瘤的治疗，包括肝癌、肾癌和骨癌以及乳腺和头颈部软组织肿瘤。热消融也被探索性地用于治疗低危PTMC，国内外已有多个中心就其治疗的有效性和安全性开展了系统研究。2020年，中国的专家共识就PTMC消融的适应证和禁忌证作出了详细规范[14]。目前，应用于甲状腺良恶性肿瘤消融的治疗方式共有4种，分别是激光消融(LA)、射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、高能聚焦超声。一项纳入了11篇文献的Meta分析发现，RFA后PTMC平均体积减少率最高(99.3%)，其次是MWA(95.3%)和LA(88.6%)[15]。PTMC消融灶消失的合并发生率为57.6%，总体并发症和主要并发症的合并发生率分别为3.2%和0.7%，且各组间差异无统计学意义。与手术相比，MWA并发的一过性或永久甲状腺功能减退、一过性甲状旁腺功能减退、声音嘶哑、吞咽困难明显减少，住院和手术时间缩短，医疗费用减少，甲状腺相关生活质量提高[16-18]。另一项Meta分析显示，热消融后的肿瘤复发率较低，RFA、MWA和LA后的局部复发率(包括腺内复发和淋巴结转移)分别为0.01%、0.85%和1.87%[19]。老年人群通常基础健康状况差，低危PTMC者更适合AS，热消融可能更具有一定应用价值。但应注意，老年甲状腺癌病人分化程度低、淋巴结和远处转移率高，因此消融术前应严格评估肿瘤残留、淋巴结转移和肿瘤复发的风险。

4.3 手术 目前，手术仍然是甲状腺癌治疗的传统一线治疗方案，但老年甲状腺癌病人是否实施手术治疗以及手术方式的选择，需要建立在综合的疾病严重度和预后评估的基础之上。

高龄病人接受手术的预后更差。一项Meta分析研究了年龄对甲状腺癌全切术的影响，发现>60岁老年人群较年轻病人来说，无病生存期更短，总体生存率更低，复发及转移风险更高，术后并发症发生风险更高[20]。手术方式的变更似乎对老年人群的获益有限。对美国SEER-Medicare数据库中年龄≥66岁的T1N0M0 PTC病人的治疗方式分析显示，接受全甲状腺切除和腺叶切除的病人分别占65.4%和29.0%，有5.6%的病人在腺叶切除后再次行全甲状腺切除，另外还有33.4%的病人接受了术后131碘(131I)治疗。5年和10年期疾病特异生存率分别为98.9%和98.3%，并且全甲状腺切除和131I治疗与疾病特异生存率无关。虽然全甲状腺切除似乎并不能给老年甲状腺癌病人带来疾病特异生存率获益，但却更受青睐。从1996～2011年，接受腺叶切除的病人比例从54%降至23%，而接受全甲状腺切除者从40%增加至71%[21]。这可能与老年甲状腺癌的临床特征及其复发、转移的可能更大有关。因此，只有在明确DTC的诊断、肿瘤体积较小、病人基础条件较差时，考虑腺叶切除。

5 术后管理

5.1 术后随访监测 与普通成人类似，血清学标志物和影像学方法常被用来监测DTC术后疾病进展。血清学标志物包括甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)，影像学方法以超声为主，放射性碘显像、CT、MRI、PET-CT等为辅。治疗反应的评估主要依靠Tg。通过观察DTC术后或131I治疗后血清Tg和(或)TgAb的变化趋势来评估肿瘤复发的风险。甲状腺全切术后TSH抑制下Tg水平>0.2 ng/mL、刺激后Tg水平>2 ng/mL、腺叶切除术后非刺激下血清Tg水平持续升高，应行诊断性成像检查[22]。

5.2 术后131I治疗 老年人群的术后复发风险评估与普通成人无异，选择131I治疗的适应证亦类似。131I治疗通常应用于复发中高危型的DTC病人。考虑到老年人群减弱的肾功能对131I清除的影响，放射性碘的治疗剂量需根据年龄进行相应的调整。对行131I辅助治疗，一般不必减少治疗剂量，但治疗转移性病灶需大剂量131I时应考虑适当减少剂量。

5.3 TSH抑制治疗 美国甲状腺学会推荐，DTC术后低、中、高复发风险的TSH控制目标分别为0.5～2.0 mIU/L、0.1～0.5 mIU/L、<0.1 mIU/L[23]。随访期，应根据治疗反应建立动态风险评估系统，制定合适的TSH抑制目标。同时，应结合TSH抑制的风险，如老年、更年期、骨质疏松、房颤，适当调整TSH抑制目标。其中，老年人群的TSH抑制目标总体较普通成人放宽。近几年的研究表明，对于低危DTC病人来说，TSH抑制的获益较为有限。研究表明，TSH水平(<0.5、0.5～1.9、2.0～4.4和≥4.5 mIU/L)并不会影响短期内(5年)DTC病人的无复发生存率[24]。进一步根据肿瘤大小和是否存在淋巴结转移进行的亚组分析发现，TSH水平同样不影响复发风险。一项关于腺叶切除术病人对TSH抑制治疗反应的研究显示，无论病人是否接受TSH抑制治疗，2组之间的无病生存率、治疗反应方面差异均无统计学意义[25]。

另一方面，TSH抑制增加老年病人心血管疾病和骨质疏松的风险。研究表明，DTC术后TSH<0.35 mIU/L的老年病人心律失常的风险显著增加。通过长达10年的随访发现，TSH <0.1μU/mL的女性病人的骨小梁评分显著降低[26]。Mazziotti等[27]发现，TSH<1.0 mIU/L和治疗病程与女性病人的任意部位的骨质疏松独立相关，且TSH<0.5 mIU/L病人的椎体骨折发生率显著高于0.5～1 mIU/L和>1 mIU/L的病人。因此，对老年DTC病人更需评估术后甲状腺激素治疗对心血管及骨骼系统的潜在风险，适当放宽TSH控制目标。对复发风险低危的老年病人，可能仅需甲状腺激素替代治疗。

5.4 评估和预后 DTC病人的术后风险评估包括疾病死亡风险，持续、复发风险及治疗反应的动态评估。老年DTC病人预后较年轻DTC病人差。研究表明，<55岁和≥55岁的病人的10年无病生存率(DSS)分别为99%和93%，多因素分析显示,后者的癌症相关死亡风险是前者的1.89倍[28]。对1235例PTMC病人回顾性研究表明，5年无复发生存率与病人年龄呈负相关，颈部中央区淋巴结转移率>0.5和肿瘤直径>5 cm是≥65岁老年PTC复发的独立危险因素[29]。而老年DTC病人一旦出现复发，肿瘤特异性死亡率可达20%[30]。

6 总结

老年人群甲状腺癌总体存在“高低”现象，即发病率降低、DTC比例降低、分化程度低，而淋巴结转移率高、复发率高、肿瘤分期高、死亡率高。评估老年病人甲状腺结节与肿瘤时，需要格外关注结节病理类型、局部侵袭和远处转移。治疗时应结合病人的基础状况评估选择合理的治疗方式。总体而言，手术仍是传统一线选择。部分低危PTMC老年病人可能适合积极监控和热消融，但适应证和疗效仍需更大样本和更长时间的临床观察证实。TSH抑制治疗被广泛用于DTC术后，但在老年人群中的获益与风险更应仔细评估。